Джакави табл. 5 мг №56

діюча речовина: руксолітиніб (ruxolitinib);

1 таблетка містить 5 мг руксолітинібу (у формі фосфату);

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), гідроксипропілцелюлоза, повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг: круглі, вигнуті, від білого до майже білого кольору таблетки приблизно 7,5 мм в діаметрі з тисненням «NVR» на одному боці і «L5» – на іншому;

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори янус-кіназ (JAK).

Код АТХ L01E J01.

Фармакодинаміка.

Руксолітиніб є селективним інгібітором янус-кіназ (JAKs) JAK1 і JAK2 (значення IC50 для ферментів JAK1 і JAK2 відповідно становлять 3,3 нмоль і 2,8 нмоль). Ці ферменти є посередниками в передачі сигналів ряду цитокінів і факторів росту, що є важливими для кровотворення та імунної системи. Мієлофіброз (МФ) та істинна поліцитемія (ІП) є мієлопроліферативними новоутвореннями, що, як відомо, супроводжуються порушенням регуляції в передачі сигналів за участю JAK1 і JAK2. В основі порушення регуляції лежать високі рівні циркулюючих цитокінів, які активують шлях JAK–STAT–мутації, при яких білковий продукт експресії мутантного гена набуває нових і патологічних функцій, такі як мутація JAK2V617F, а також призводять до виключення негативних регуляторних механізмів. У пацієнтів з МФ відзначається порушення регуляції в передачі сигналів за участю JAK незалежно від статусу щодо мутації JAK2V617F. Активаційні мутації JAK2 (V617F або екзон 12) спостерігаються більше ніж у 95 % пацієнтів з ІП. Руксолітиніб інгібує передачу по JAK–STAT–шляху сигналів та проліферацію клітин у цитокінзалежних клітинних моделях гематологічних злоякісних новоутворень, а також цитокінзалежних проліферуючих клітин Ba/F3 шляхом експресії видозміненого білка JAK2V617F з IC50, що знаходиться в діапазоні 80−320 нмоль.

Сигнальні шляхи JAK–STAT відіграють важливу роль у регуляції розвитку, проліферації та активації кількох типів імунних клітин, важливих для патогенезу РТПХ.

Фармакодинамічні ефекти

Руксолітиніб інгібує цитокініндуковане фосфорилювання STAT3 у цільній крові здорових добровольців і пацієнтів з МФ та ІП. Застосування руксолітинібу призводить до максимального пригнічення фосфорилювання STAT3 через 2 години після застосування препарату з поверненням показників фосфорилювання до значень, близьких до вихідного рівня, через 8 годин як у здорових добровольців, так і пацієнтів з МФ, що вказує на відсутність накопичення вихідного препарату або активних метаболітів. Підвищені на вихідному рівні значення маркерів запалення, що пов’язані з появою системних симптомів, таких як фактор некрозу пухлин α (ФНПα), інтерлейкін-6 (ІЛ-6) та С-реактивний білок (СРБ) у пацієнтів з МФ, знижувалися після лікування руксолітинібом. З плином часу у пацієнтів з МФ ознаки рефрактерності до фармакодинамічних ефектів при лікуванні руксолітинібом не розвивалися. Так само у пацієнтів з ІП спостерігалося підвищення вихідних значень маркерів запалення, і ці значення знижувалися після лікування руксолітинібом. При ретельному вивченні величини QT-інтервалу у здорових добровольців не було виявлено жодних ознак подовження QT/QTc при застосуванні руксолітинібу одноразово в дозах, що перевищували терапевтичні (до 200 мг), що свідчить про те, що руксолітиніб не чинить ніякого впливу на серцеву реполяризацію.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Руксолітиніб належить до сполук класу 1 за Системою біофармацевтичної класифікації (BCS) з високою проникністю, високою розчинністю і швидким розчиненням. У ході проведення клінічних досліджень було з’ясовано, що руксолітиніб швидко всмоктується після перорального прийому з досягненням максимальної концентрації препарату в плазмі крові (Cmax) приблизно через 1 годину після застосування дози препарату. З урахуванням даних дослідження балансу маси тіла людини всмоктування руксолітинібу після перорального застосування препарату у вигляді руксолітинібу або метаболітів, що утворюються під час першого проходження, становить 95 % або більше. Середня Cmax та загальна експозиція (AUC) руксолітинібу збільшувалися пропорційно протягом збільшення одноразової дози в діапазоні від 5 до 200 мг. Клінічно значущі зміни у фармакокінетиці руксолітинібу після прийому препарату з їжею з високим вмістом жирів не спостерігалися. Під час застосування препарату з їжею з високим вмістом жирів середня Cmax помірно знижувалася (на 24 %), тоді як середнє значення AUC залишилося майже без змін (підвищення на 4 %).

Розподіл

У пацієнтів з МФ та ІП середній об’єм розподілу у рівноважному стані становить приблизно 75 літрів. Клінічно значущі концентрації руксолітинібу при зв’язуванні з білками плазми крові (переважно з альбуміном) в умовах in vitro становлять приблизно 97 %. Ауторадіографічне дослідження всього організму у щурів показало, що руксолітиніб не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація

Руксолітиніб в основному метаболізується за участю CYP3A4 (> 50 %) з додатковою участю ферменту CYP2C9. Вихідна сполука є домінуючою формою в плазмі крові людини, являючи собою в кровообігу близько 60 % речовини, пов’язаної з препаратом. В плазмі крові виявлені два основних і активних метаболіти, що становлять 25 % і 11 % AUC вихідної сполуки. Ці метаболіти мають від 1/2 до 1/5 пов’язаної з JAK фармакологічної активності вихідної сполуки. В цілому сума всіх активних метаболітів забезпечує до 18 % загальної фармакодинаміки руксолітинібу. В клінічно значущих концентраціях руксолітиніб не пригнічує активність ферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A4 і не є потужним індуктором ферментів CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4 з огляду на результати досліджень, проведених в умовах in vitro. Дані, отримані в умовах in vitro, вказують на те, що руксолітиніб може пригнічувати активність P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Виведення

Руксолітиніб в основному виводиться шляхом метаболізму. Середній період напіввиведення руксолітинібу становить приблизно 3 години. Після одноразового перорального застосування дози [14C]-міченого руксолітинібу здоровими дорослими виведення відбувалося переважно шляхом метаболізму, при цьому 74 % радіоактивно міченої сполуки виводилося з сечею і 22 % – з калом. Незмінена вихідна сполука становила менше 1 % загальної радіоактивно міченої сполуки, що виводилася.

Лінійність/нелінійність

Пропорційність доз була продемонстрована в дослідженнях застосування одноразових та багаторазових доз препарату.

Особливі групи пацієнтів

Вплив площі поверхні тіла, віку, статі або раси

У дослідженнях за участю здорових добровольців різної статі і раси ніяких суттєвих відмінностей у фармакокінетиці руксолітинібу не спостерігалося. Під час популяційного фармакокінетичного оцінювання у пацієнтів з МФ ніякої очевидної залежності перорального кліренсу від віку чи раси пацієнта виявлено не було. Прогнозований пероральний кліренс у пацієнтів з МФ становив 17,7 л/год у жінок і 22,1 л/год у чоловіків з варіабельністю 39 %. У пацієнтів з ІП кліренс становив 12,7 л/год з варіабельністю 42 %. Під час популяційного фармакокінетичного оцінювання у пацієнтів з ІП ніякої залежності перорального кліренсу від статі, віку чи раси пацієнта виявлено не було. Кліренс становив 10,4 л/год у пацієнтів з гострою РТПХ та 7,8 л/год у пацієнтів з хронічною РТПХ, при цьому міжіндивідуальна варіабельність становила 49 %. Під час популяційного фармакокінетичного оцінювання у пацієнтів з РТПХ ніякої залежності перорального кліренсу від статі, віку чи раси пацієнта виявлено не було. Експозиція збільшувалася у пацієнтів з РТПХ та низькою площею поверхні тіла (ППТ). У пацієнтів з ППТ, що становила 1 м2, 1,25 м2 та 1,5 м2, прогнозована середня експозиція (AUC) була відповідно на 31 %, 22 % та 12 % вищою, ніж у типової дорослої людини (1,79 м2).

Педіатрична популяція

Фармакокінетика препарату Джакаві у дітей (віком до 18 років) з МФ та ІП не встановлена. Фармакокінетичний профіль, що спостерігався у дітей з гострою або хронічною РТПХ, був порівнянним із таким, що відмічався в загальній популяції пацієнтів.

Руксолітиніб наразі не був досліджений у дітей віком до 12 років з гострою або хронічною РТПХ.

Порушення функції нирок

Функція нирок оцінювалася з використанням модифікованої дієти при захворюваннях нирок (MDRD) і кліренсу креатиніну. Після застосування одноразової дози руксолітинібу 25 мг його експозиція була схожою у пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок та в осіб з нормальною функцією нирок. Проте значення AUC метаболітів руксолітинібу в плазмі крові, як правило, зростали зі збільшенням тяжкості порушення функції нирок і були найбільш помітно збільшеними у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок. Невідомо, чи має значення збільшення експозиції метаболітів для питань безпеки. Зміна доз препарату рекомендується для пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок і термінальною стадією ниркової недостатності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосування препарату тільки в дні діалізу знижує експозицію метаболітів, а також фармакодинамічний ефект, особливо в дні між проведенням процедур діалізу.

Порушення функції печінки

Після застосування одноразової дози руксолітинібу 25 мг середнє значення AUC руксолітинібу збільшувалося у пацієнтів з легким, помірним і тяжким порушенням функції печінки на 87 %, 28 % і 65 % відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Чіткого взаємозв’язку між AUC препарату і ступенем порушення функції печінки з урахуванням балів за шкалою Чайлда – П’ю не виявлено. Термінальний період напіввиведення був подовжений у пацієнтів з порушенням функції печінки порівняно з контрольною групою здорових добровольців (4,1–5 години проти 2,8 години). Зниження дози препарату приблизно на 50 % рекомендується для пацієнтів з МФ та ІП, що мають порушення функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Для пацієнтів з РТПХ та порушенням функції печінки, не пов’язаним із РТПХ, початкову дозу руксолітинібу слід зменшити на 50 %.

Доклінічні дані з безпеки

Руксолітиніб було оцінено в фармакологічних дослідженнях безпеки, дослідженнях токсичності застосування повторних доз препарату, генотоксичності і токсичного впливу препарату на репродуктивну функцію, а також у дослідженнях канцерогенності. Органи-мішені, пов’язані з фармакологічною дією руксолітинібу в дослідженнях застосування повторних доз препарату, включають кістковий мозок, периферичну кров і лімфоїдні тканини. Інфекції, зазвичай пов’язані з імуносупресією, були відзначені у собак. Побічне зниження артеріального тиску, а також збільшення частоти серцевих скорочень було відзначено в дослідженні на собаках з використанням телеметричних вимірювань; побічне зниження хвилинного об’єму дихання було відзначено в дослідженні функцій респіраторного тракту у щурів. Допустимі межі доз препарату (на основі значень Cmax незв’язаного препарату) з урахуванням рівня, при якому відсутній побічний вплив препарату, в дослідженнях на собаках і щурах були відповідно в 15,7 і 10,4 раза більшими, ніж максимальна рекомендована для людини доза 25 мг двічі на день. Наслідки впливу препарату при оцінці нейрофармакологічних ефектів руксолітинібу виявлені не були. У дослідженнях на тваринах застосування руксолітинібу призводило до зниження маси тіла плодів і підвищення рівня постімплантаційної втрати. Жодних доказів тератогенного впливу препарату в дослідженнях на щурах і кролях не виявлено. В той же час межі експозиції та найвища клінічна доза були низькими, тому порівняння результатів для людини є обмеженими. Наслідки впливу препарату на фертильність виявлені не були. У дослідженнях пренатального і постнатального розвитку тварин були виявлені незначно подовжений період вагітності, зниження кількості місць імплантації, а також народження меншої кількості приплоду. У приплоду спостерігалися знижені рівні середніх значень початкової маси тіла та короткий період зниженого середнього приросту маси тіла. У лактуючих щурів руксолітиніб та/або його метаболіти виділялися в грудне молоко в концентрації, що була в 13 разів вищою концентрації цих сполук у плазмі крові лактуючих самок. Руксолітиніб не виявив мутагенних або кластогенних властивостей. Руксолітиніб не виявив канцерогенних властивостей в трансгенній моделі (миші лінії Tg.rasH2).

Мієлофіброз.

Лікування захворювань, пов’язаних зі спленомегалією, або симптомів первинного мієлофіброзу (також відомого як хронічний ідіопатичний мієлофіброз) у дорослих пацієнтів, мієлофіброзу внаслідок істинної поліцитемії або мієлофіброзу внаслідок есенціальної тромбоцитемії.

Істинна поліцитемія.

Лікування істинної поліцитемії у дорослих пацієнтів з резистентністю або непереносимістю гідроксисечовини.

Реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ).

Лікування пацієнтів віком від 12 років з гострою реакцією «трансплантат проти хазяїна» або хронічною реакцією «трансплантат проти хазяїна», які мають неадекватну відповідь на терапію кортикостероїдами або іншими системними препаратами.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Період вагітності та годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії були проведені лише за участю дорослих.

Руксолітиніб виводиться з організму шляхом метаболізму, що каталізується CYP3A4 і CYP2C9. Таким чином, застосування лікарських засобів, що пригнічують дію цих ферментів, може призводити до збільшення експозиції руксолітинібу.

Взаємодії, що призводять до необхідності зниження дози руксолітинібу

Інгібітори CYP3A4

Потужні інгібітори CYP3A4 (боцепревір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, лопінавір/ритонавір, мібефрадил, нефазодон, нелфінавір, позаконазол, саквінавір, телапревір, телітроміцин, вориконазол тощо)

У здорових добровольців одночасне призначення руксолітинібу (одноразова доза 10 мг) з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводило до підвищення значень Cmax і AUC руксолітинібу на 33 % і 91 % відповідно порівняно зі значеннями Cmax і AUC при застосуванні руксолітинібу окремо. Період напіввиведення був подовжений з 3,7 до 6 годин при одночасному застосуванні руксолітинібу з кетоконазолом.

При застосуванні руксолітинібу з потужними інгібіторами CYP3A4 стандартну дозу руксолітинібу слід зменшити приблизно на 50 % і застосовувати двічі на добу. Пацієнтів слід ретельно обстежувати (наприклад два рази на тиждень) щодо розвитку цитопенії, а титрування дози препарату слід проводити з урахуванням безпеки та ефективності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Подвійні інгібітори ферментів CYP2C9 і CYP3A4

У здорових добровольців одночасне призначення руксолітинібу (одноразова доза 10 мг) з подвійним інгібітором CYP2C9 та CYP3A4 флуконазолом призводило до підвищення значень Cmax і AUC руксолітинібу відповідно на 47 % і 232 % порівняно з такими показниками при застосуванні руксолітинібу окремо.

Слід розглянути питання про зниження дози препарату на 50 % при застосуванні лікарських засобів, які є подвійними інгібіторами ферментів CYP2C9 і CYP3A4 (наприклад флуконазолу). Слід уникати застосування руксолітинібу з флуконазолом у дозах, що перевищують 200 мг на добу.

Індуктори ферментів

Індуктори CYP3A4 (авасиміб, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифабутин, рифампін (рифампіцин), звіробій звичайний (Hypericum perforatum) тощо)

Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом, а дозу препарату слід титрувати на основі безпеки та ефективності застосування препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У здорових добровольців, які застосовували руксолітиніб (в одноразовій дозі 50 мг) після застосування потужного індуктора CYP3A4 рифампіцину (в добовій дозі 600 мг протягом 10 днів), значення AUC руксолітинібу було на 70 % нижчим, ніж після застосування Джакаві окремо. Експозиція активних метаболітів руксолітинібу не змінилася. Загалом фармакодинамічна активність руксолітинібу не зазнала змін, що підтверджує мінімальний вплив індукції ферменту CYP3A4 на фармакодинаміку руксолітинібу. Однак такий результат може бути пов’язаний із застосуванням високої дози руксолітинібу, що призводить до фармакодинамічного ефекту, показник якого наближається до Emax. Цілком можливо, що на початку лікування руксолітинібом разом з потужним індуктором ферментів для окремих пацієнтів є необхідним збільшення дози руксолітинібу.

Інші взаємодії, що впливають на руксолітиніб

Легкі або помірні інгібітори CYP3A4 (ципрофлоксацин, еритроміцин, ампренавір, атазанавір, дилтіазем, циметидин тощо)

У здорових добровольців одночасне застосування руксолітинібу (одноразова доза 10 мг) з еритроміцином в дозі 500 мг двічі на добу протягом чотирьох днів призводило до підвищення значень Cmax і AUC руксолітинібу на 8 % і 27 % відповідно порівняно зі значеннями Cmax і AUC при застосуванні руксолітинібу окремо.

При одночасному застосуванні руксолітинібу з легкими або помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад еритроміцином) корекція дози руксолітинібу не рекомендується. Однак на початку лікування руксолітинібом разом з помірним інгібітором ферменту CYP3A4 пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом щодо появи цитопенії.

Вплив руксолітинібу на інші лікарські засоби

Речовини, що транспортуються за участю Р-глікопротеїну або інших транспортерів

Руксолітиніб може пригнічувати активність Р-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP) в кишечнику. Це може призвести до збільшення системної експозиції субстратів цих транспортерів, таких як дабігатрану етексилат, циклоспорин, розувастатин і, можливо, дигоксин. Рекомендується терапевтичний лікарський моніторинг або клінічний моніторинг задіяних субстратів.

Цілком можливо, що очікуване пригнічення в кишечнику Р-глікопротеїну і білка резистентності раку молочної залози може бути зведено до мінімуму, якщо проміжок часу між прийомом препаратів буде якомога довшим.

Дослідження за участю здорових добровольців показало, що руксолітиніб не інгібував метаболізм мідазоламу, який призначається перорально і є субстратом CYP3A4. Тому збільшення експозиції субстратів CYP3A4 при їх одночасному застосуванні з руксолітинібом не очікується. В іншому дослідженні за участю здорових добровольців встановлено, що руксолітиніб не впливає на фармакокінетику пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол та левоноргестрел. Таким чином, не очікується, що руксолітиніб вплине на ефективність пероральних контрацептивів при їх одночасному призначенні.

Особливості застосування.

Мієлосупресія

Лікування препаратом Джакаві може призвести до появи гематологічних небажаних реакцій на застосування препарату, включаючи тромбоцитопенію, анемію і нейтропенію. До початку лікування препаратом Джакаві необхідно зробити повний аналіз крові, включаючи диференційний підрахунок лейкоцитів крові. Лікування слід припинити пацієнтам з кількістю тромбоцитів менше 50 000/мм3 (50 × 109/л) або абсолютною кількістю нейтрофілів менше 500/мм3 (0,5 × 109/л) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Було визначено, що пацієнти з МФ та низьким рівнем тромбоцитів (< 200 000/мм3 (< 200 × 109/л)) на початку лікування більш схильні до розвитку тромбоцитопенії під час лікування.

Тромбоцитопенія, загалом, є оборотною і, як правило, коригується шляхом зниження дози препарату або тимчасового утримання від застосування препарату Джакаві (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Однак за клінічними показаннями може бути потрібне переливання тромбоцитів.

Пацієнтам з анемією може бути потрібне переливання крові. Для пацієнтів, у яких розвивається анемія, можлива зміна дози препарату або переривання лікування.

Пацієнти з рівнем гемоглобіну нижче 10,0 г/дл (100 г/л) на початку лікування мають більш високий ризик зменшення показника гемоглобіну до рівня нижче 8 г/дл (80 г/л) в процесі лікування порівняно з пацієнтами з більш високим рівнем гемоглобіну на вихідному рівні (79,3 % порівняно з 30,1 %). Для пацієнтів з рівнем гемоглобіну на вихідному рівні нижче 10,0 г/дл (100 г/л) рекомендується більш частий контроль гематологічних параметрів і клінічних симптомів небажаних реакцій, пов’язаних із застосуванням препарату Джакаві. Нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів < 500 (< 0,5 × 109/л)), загалом, була оборотною і, як правило, коригувалася шляхом тимчасового утримання від застосування препарату Джакаві (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). За клінічними показаннями необхідно робити повний аналіз крові, а дози препарату слід коригувати у міру необхідності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Інфекції

У пацієнтів, які приймали препарат Джакаві, спостерігали тяжкі бактеріальні, мікобактеріальні, грибкові, вірусні та інші опортуністичні інфекції. Стан пацієнтів необхідно оцінити щодо ризику розвитку тяжких інфекцій. Лікарі повинні уважно спостерігати за станом пацієнтів, які застосовують Джакаві, щодо симптомів інфекційних захворювань і швидко розпочати відповідне лікування у разі необхідності. Лікування препаратом Джакаві не слід розпочинати, поки не будуть усунені активні серйозні інфекційні захворювання.

У хворих, які приймали Джакаві, повідомлялося про туберкульоз. Згідно з локальними рекомендаціями, перед початком лікування пацієнти повинні бути обстежені на наявність активного і неактивного («прихованого») туберкульозу. Це може включати вивчення історії хвороби, визначення можливості попереднього контакту з хворими на туберкульоз та/або проведення відповідного скринінгу, наприклад, рентген легень, туберкулінові проби та/або аналіз вивільнення гамма-інтерферону, залежно від обставин. Існує ризик помилкових негативних результатів шкірної туберкулінової проби, особливо у пацієнтів, які мають тяжкі хвороби або ослаблений імунітет.

У пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом В, які приймали Джакаві, спостерігали підвищення вірусного навантаження (титр ДНК HBV) з підвищенням рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази або без такого. До початку лікування препаратом Джакаві рекомендується провести обстеження на наявність HBV. Пацієнти з хронічною HBV-інфекцією повинні проходити лікування та нагляд відповідно до клінічних рекомендацій.

Оперізувальний герпес

Лікарі повинні провести роз’яснювальну роботу серед пацієнтів щодо появи ранніх симптомів оперізувального герпесу, інформуючи пацієнтів про те, що лікування слід розпочати якомога раніше.

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія

У хворих, які приймали Джакаві, повідомлялося про прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ). Лікарі повинні бути особливо уважні до симптомів, що вказують на ПМЛ, які пацієнти можуть не помітити (наприклад когнітивні, неврологічні або психічні симптоми). Пацієнти повинні перебувати під контролем щодо виникнення нових або погіршення наявних симптомів, а якщо такі симптоми виникають, слід розглянути необхідність звернутися до невролога та провести відповідні діагностичні заходи для виявлення ПМЛ. Якщо ПМЛ підозрюється, подальший прийом препарату має бути припинений доти, поки підозра на ПМЛ не буде виключена.

Порушення/підвищення рівня ліпідів

Лікування лікарським засобом Джакаві було пов’язане з підвищенням показників ліпідного обміну, включаючи загальний холестерин, холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та тригліцериди. Рекомендуються контроль рівня ліпідів та лікування дисліпідемії відповідно до клінічних рекомендацій.

Основні небажані серцеві реакції (MACE)

У великому рандомізованому дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора JAK) з активним контролем у пацієнтів віком від 50 років з ревматоїдним артритом та принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних захворювань спостерігалася вища частота MACE, визначених як серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда (ІМ) та нелетальний інсульт, при застосуванні тофацитинібу порівняно з такою при застосуванні інгібіторів фактора некрозу пухлин (ФНП).

Повідомлялося про випадки MACE у пацієнтів, які отримували препарат Джакаві. Перед початком або продовженням терапії препаратом Джакаві слід зважити користь та ризики для кожного окремого пацієнта, особливо для пацієнтів віком від 65 років, пацієнтів, які палять або палили протягом тривалого часу, та пацієнтів з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі або іншими факторами ризику серцево-судинних захворювань в анамнезі.

Тромбоз

У великому рандомізованому дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора JAK) з активним контролем у пацієнтів віком від 50 років з ревматоїдним артритом та принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних захворювань спостерігалася залежна від дози вища частота венозної тромбоемболії (ВТЕ), включно з тромбозом глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболією легеневої артерії (ТЕЛА), при застосуванні тофацитинібу порівняно з такою при застосуванні інгібіторів ФНП.

У пацієнтів, які застосовували препарат Джакаві, повідомлялося про випадки тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з мієлофіброзом та істинною поліцитемією частота розвитку тромбоемболії була порівнянною у групі застосування препарату Джакаві та контрольній групі.

Перед початком або продовженням терапії препаратом Джакаві слід зважити користь та ризики для кожного окремого пацієнта, особливо для пацієнтів з факторами ризику серцево-судинних захворювань (також див. вище «Основні небажані серцеві реакції (MACE)»).

Пацієнтів із симптомами тромбозу необхідно негайно обстежити та призначити відповідне лікування.

Вторинні, вперше виявлені злоякісні новоутворення

У великому рандомізованому дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора JAK) з активним контролем у пацієнтів віком від 50 років з ревматоїдним артритом та принаймні одним додатковим фактором ризику серцево-судинних захворювань спостерігалася вища частота злоякісних новоутворень, зокрема раку легень, лімфом та немеланомного раку шкіри (НМРШ), при застосуванні тофацитинібу порівняно з такою при застосуванні інгібіторів ФНП.

У пацієнтів, які приймають інгібітори JAK, включаючи препарат Джакаві, повідомлялося про випадки лімфом та інших злоякісних новоутворень.

НМРШ, включаючи базальноклітинний рак, плоскоклітинний рак і клітин