МЕКИНИСТ (Траметиниб) 2 МГ 30ТАБ

Опис МЕКИНИСТ (Траметиниб) 2 МГ 30ТАБ

Склад

діюча речовина: траметиніб;

1 таблетка містить:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 0,5 мг: траметинібу диметилсульфоксид, що відповідає траметинібу, – 0,5 мг;

допоміжні речовини: маніт, целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, титану діоксид (E 171), макрогол, заліза оксид жовтий (E 172);

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2 мг: траметинібу диметилсульфоксид, що відповідає траметинібу, – 2 мг;

допоміжні речовини: маніт, целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, титану діоксид (E 171), макрогол, полісорбат 80 (Е 433), заліза оксид червоний (E 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 0,5 мг: жовтого кольору, у формі овалу, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням GS з одного боку та TFC з іншого;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2 мг: рожевого кольору, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням GS з одного боку та HMJ з іншого.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітор мітоген-активованої протеїнкінази (МЕК). Код АТХ L01Е E01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Траметиніб – це оборотний, високоселективний, алостеричний інгібітор стимуляції активності мітоген-активованих позаклітинних сигнал-регульованих кіназ МЕК 1 та 2. Білки МЕК є частиною позаклітинного шляху сигнальних кіназ ERK. При меланомі та інших видах раку цей шлях часто активують варіанти гена BRAF з мутацією, що в свою чергу активує МЕК. Траметиніб пригнічує активацію МЕК, викликану геном BRAF, і пригнічує активність МЕК-кінази. Траметиніб пригнічує ріст клітинних ліній меланоми з мутацією гена BRAF V600 і демонструє протипухлинну дію на моделях тварин, що мають меланому з мутацією гена BRAF V600.

Траметиніб знижує рівень фосфорильованої ERK у пухлинних клітинних лініях меланоми з мутацією гена BRAF і в моделях ксенотрансплантата меланоми.

У пацієнтів, які мають меланому з мутаціями генів BRAF і NRAS, застосування траметинібу призводить до дозозалежних змін у пухлинних біомаркерах, включаючи пригнічення фосфорильованої ERK, інгібування Ki67 (маркер проліферації пухлинних клітин) та збільшення р27 (маркер апоптозу). Середні значення концентрації траметинібу, що спостерігаються після його багаторазового застосування у дозі 2 мг один раз на добу, перевищують доклінічну цільову концентрацію протягом 24-годинного інтервалу між застосуваннями траметинібу, що забезпечує стійке пригнічення сигнального шляху МЕК.

Комбінація з дабрафенібом

Дабрафеніб – це інгібітор RAF-кінази. Онкогенні мутації у гені BRAF призводять до конститутивної активації шляху RAS/RAF/MEK/ERK. Таким чином, дабрафеніб та траметиніб інгібують дві кінази у цьому сигнальному шляху. Комбінація траметинібу з дабрафенібом демонструє протипухлинну дію у клітинних лініях меланоми з мутацією гена BRAF V600 in vitro і уповільнює розвиток резистентності in vivo в ксенотрансплантатах меланоми з мутацією гена BRAF V600.

Визначення статусу мутації гена BRAF

Перед прийомом траметинібу або траметинібу в комбінації з дабрафенібом пацієнтам необхідно підтвердити наявність мутації гена BRAF V600 у меланомі, який був визначений валідованим тестом.

Ад’ювантна терапія меланоми III стадії

BRF115532 (COMBI-AD)

Ефективність та безпеку застосування траметинібу в комбінації з дабрафенібом вивчали під час багатоцентрового рандомізованого подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження за участю пацієнтів з меланомою шкіри III стадії (стадії IIIA [метастази лімфатичних вузлів > 1 мм], IIIB або IIIC) з мутацією V600 E/K в гені BRAF після повної резекції.

Всього 870 пацієнтів були рандомізовані в групу прийому комбінованої терапії (n = 438) та плацебо (n = 432). Більшість пацієнтів належали до європеоїдної раси (99 %) та були чоловічої статі (55 %), середній вік яких становив 51 рік (18 % – ≥ 65 років). В дослідження були включені пацієнти зі всіма підстадіями захворювання ІІІ стадії до резекції; у 18 % цих пацієнтів зафіксовано ураження лімфатичних вузлів, які могли бути виявлені тільки під мікроскопом, і відсутність виразок первинної пухлини. У більшості пацієнтів була виявлена мутація V600E в гені BRAF (91 %). На момент первинного аналізу медіана тривалості подальшого спостереження (час від рандомізації до останнього контакту або смерті) становила 2,83 року в групі комбінованого лікування дабрафенібом та траметинібом і 2,75 року в групі плацебо.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального застосування траметинібу медіана часу до досягнення пікових концентрацій в плазмі становить 1,5 год. Середня абсолютна біодоступність одноразової пероральної дози траметинібу 2 мг у вигляді таблеток становить 72 % відносно внутрішньовенно введеної мікродози. Збільшення експозиції (С_mах та AUC) після багаторазового застосування було пропорційним дозі. Після застосування траметинібу у дозі 2 мг один раз на добу середні геометричні значення С_mах, AUC_(0-t) та концентрації до застосування становили 22,2 нг/мл, 370 нг*год/мл та 12,1 нг/мл відповідно. У рівноважному стані співвідношення С_mах/С_min було низьким (1,8). Варіабельність між пацієнтами була низькою (< 28 %).

Траметиніб накопичується при багаторазовому застосуванні у дозі 2 мг один раз на добу, і середнє значення накопичення становить 6,0. Стійка концентрація досягається на 15-ий день.

Після застосування одноразової дози траметинібу з калорійною їжею з високим вмістом жирів спостерігалося зниження С_mах та AUC на 70 % та 24 % відповідно у порівнянні із застосуванням натще (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розподіл

Траметиніб на 97,4 % зв’язується з білками плазми крові людини. Приблизний об’єм розподілу – 1200 л, що визначається після застосування внутрішньовенної мікродози об’ємом 5 нг.

Метаболізм

Дослідження in vitro та in vivo показали, що траметиніб метаболізується переважно за допомогою деацетилювання або поєднання деацетилювання з моноокисленням. Далі деацетильований метаболіт метаболізується шляхом глюкуронування. Окислення за допомогою CYP3A4 не вважається основним метаболічним шляхом. Деацетилювання опосередковане карбоксилестеразами 1b, 1с та 2 та, можливо, іншими гідролітичними ізоферментами.

Після одноразового чи багаторазового застосування траметинібу траметиніб у вигляді вихідної сполуки стає основною сполукою, циркулюючою у плазмі крові.

Виведення

Кінцевий період напіввиведення становить 127 годин (5,3 дня) після застосування однієї дози траметинібу. Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс становить 3,21 л/год.

Після одноразового прийому всередину радіоактивно міченого траметинібу у вигляді розчину загальна виділена доза після 10-денного періоду збору була низькою (< 50 %) у зв’язку з тривалим періодом напіввиведення. Виведення відбувається переважно з калом (> 80 % виділеної радіоактивної речовини) і незначним чином – із сечею (≤ 19 %). Менше ніж 0,1 % дози, екскретованої нирками, було виділено у вигляді вихідної сполуки у сечі.

Фармакокінетика в окремих групах хворих

Порушення функції печінки

Популяційний фармакокінетичний аналіз і дані клінічного фармакологічного дослідження у пацієнтів з нормальною функцією печінки або з легким, помірним або тяжким підвищенням рівня білірубіну та/або АСТ (на основі класифікації Національного інституту раку [NCI]) вказують на те, що функція печінки істотно не впливає на кліренс траметинібу при пероральному прийому.

Порушення функції нирок

Клінічно значущий вплив порушення функції нирок на фармакокінетику траметинібу малоймовірний у зв’язку з низьким рівнем виведення траметинібу нирками. Фармакокінетику траметинібу досліджували методом популяційного фармакокінетичного аналізу при проведенні клінічних досліджень траметинібу за участю 223 пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня і 35 пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня. Ні легкий, ні середній ступінь порушення функції нирок не впливали на експозицію траметинібу (< 6 % в обох групах). Відсутні дані про застосування траметинібу пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку

Відповідно до результатів популяційного фармакокінетичного аналізу (вік пацієнтів у діапазоні 19–92 роки) вік не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику траметинібу. Дані щодо безпеки застосування пацієнтам віком ≥ 75 років обмежені (див. розділ «Побічні реакції»).

Раса

Потенційний вплив раси на фармакокінетику траметинібу не оцінювався, тому що у клінічних дослідженнях брали участь лише представники європеоїдної раси.

Діти

Не проводилося жодних досліджень для оцінки фармакокінетики траметинібу у педіатричній популяції.

Маса тіла та стать

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу стать та маса тіла пацієнта впливають на кліренс траметинібу при прийомі препарату per os. Хоча передбачається, що представниці жіночої статі з меншою масою тіла мають більшу експозицію, ніж представники чоловічої статі з більшою масою. Така різниця, ймовірно, не є клінічно значущою, і коригування дози не потрібне.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Вплив траметинібу на ферменти, які метаболізують лікарські засоби, та на переносники

Дані, отримані in vitro та in vivo, вказують на те, що траметиніб, ймовірно, не впливає на фармакокінетику інших лікарських засобів. Зважаючи на результати досліджень, проведених in vitro, траметиніб не є інгібітором ферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 та CYP3A4. Встановлено, що траметиніб in vitro є інгібітором ферментів CYP2C8, CYP2C9 та CYP2C19, індуктором ізоферменту CYP3A4 та інгібітором переносників ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, P-gp та BCRP. Однак, враховуючи дозу та клінічне значення системної експозиції щодо показників in vitro ефективності інгібування або індукції, вважається, що траметиніб не є інгібітором або індуктором цих ферментів або переносників in vivo, незважаючи на те, що транзиторне інгібування субстратів BCRP може відбуватися у кишечнику (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив інших лікарських засобів на траметиніб

Дані, отримані in vitro та in vivo, вказують на те, що інші лікарські засобі, ймовірно, не впливають на фармакокінетику траметинібу. Траметиніб не є субстратом для ферментів CYP або переносників BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 та МАТЕ1. In vitro траметиніб є субстратом BSEP та ефлюксним переносником P-gp. Хоча малоймовірно, що інгібування BSEP впливає на експозицію траметинібу, не можна виключити підвищення рівня траметинібу у зв’язку з потужною інгібуючою дією P-gp печінки (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив траметинібу на інші лікарські засоби

Вплив повторного введення траметинібу на стійку фармакокінетику комбінованих пероральних контрацептивів, норетиндрону та етинілестрадіолу оцінювали в клінічному дослідженні, яке включало 19 пацієнтів жіночої статі з пухлинами. Експозиція норетиндрону зросла на 20%, а експозиція етинілестрадіолу була подібною при одночасному застосуванні з траметинібом. На основі цих результатів не передбачається втрати ефективності гормональних контрацептивів при одночасному застосуванні з монотерапією траметинібом.

Показання

Меланома

Траметиніб як монотерапію або в комбінації з дабрафенібом призначають для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою з мутацією гена BRAF V600 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Монотерапія траметинібом не продемонструвала клінічної ефективності у пацієнтів, у яких спостерігалося прогресування захворювання при попередній терапії інгібіторами BRAF (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Ад’ювантне лікування меланоми

Траметиніб в комбінації з дабрафенібом призначений для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів з меланомою ІІІ стадії з мутацією BRAF V600 після повної резекції.

Недрібноклітинний рак легень

Траметиніб в комбінації з дабрафенібом призначають для лікування дорослих пацієнтів із розповсюдженим недрібноклітинним раком легень з мутацією BRAF V600.

Протипоказання

Гіперчутливість до активної речовини або будь-якої допоміжної речовини.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Вплив інших лікарських засобів на траметиніб

Оскільки траметиніб метаболізується переважно за допомогою деацетилювання, опосередкованого гідролітичними ферментами (наприклад карбоксилестеразами), малоймовірно, що інші препарати впливають на його фармакокінетику через метаболічні взаємодії (див. розділ «Фармакокінетика»). Взаємодія лікарських засобів через ці гідролітичні ферменти не може бути виключена і може впливати на експозицію траметинібу.

Траметиніб є субстратом ефлюксного переносника Р-глікопротеїнів (P-gp) in vitro. Оскільки не можна виключити, що сильне пригнічення P-gp у печінці може призвести до збільшення рівня траметинібу, одночасне застосування траметинібу з лікарськими засобами, які є потужними інгібіторами P-gp (такими як верапаміл, циклоспорин, ритонавір, хінідин, ітраконазол), слід проводити з обережністю.

Вплив траметинібу на інші лікарські засоби

З огляду на дані, отримані in vitro та in vivo, траметиніб суттєво не впливає на фармакокінетику інших лікарських засобів шляхом взаємодії з ізоферментами цитохрому або переносниками (див. розділ «Фармакокінетика»).

Траметиніб може призводити до транзитного пригнічення субстратів білка резистентності раку молочної залози (BCRP) (наприклад пітавастатину) у кишечнику, що можна мінімізувати шляхом окремого прийому дози пітавастатину та траметинібу (з інтервалом у дві години).

На підставі клінічних даних не передбачається втрати ефективності гормональних контрацептивів при одночасному застосуванні з монотерапією траметинібом (див. розділ «Фармакокінетика»).

Комбінація з дабрафенібом

Якщо траметиніб застосовують у комбінації з дабрафенібом, інформацію щодо можливої взаємодії див. у розділах «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» інструкції для медичного застосування лікарського засобу, що містить дабрафеніб.

Вплив їжі на траметиніб

Траметиніб як монотерапію або в комбінації з дабрафенібом слід приймати щонайменше за одну годину до або через дві години після прийому їжі з огляду на вплив їжі на всмоктування траметинібу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Особливості щодо застосування

При застосуванні траметинібу в комбінації з дабрафенібом до початку лікування слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб.

Тест на підтвердження наявності мутації гена BRAF V600

Ефективність та безпеку застосування траметинібу хворим на меланому, у яких був негативний статус щодо мутації BRAF V600 не оцінювали.

Монотерапія траметинібом у порівнянні з інгібіторами BRAF

У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з неоперабельною чи метастатичною позитивною BRAF V600 меланомою не проводилося порівняльного аналізу монотерапії траметинібом та монотерапії інгібіторами BRAF. На підставі результатів перехресного порівняння досліджень можна припустити, що дані стосовно загальної виживаності і виживаності без прогресування захворювання підтверджують схожу ефективність траметинібу та інгібіторів BRAF. Однак загальна частота відповідей була нижчою у пацієнтів, що отримували траметиніб, у порівнянні з частотою відповідей у пацієнтів, які отримували інгібітори BRAF.

Застосування траметинібу в комбінації з дабрафенібом пацієнтам з меланомою, у яких спостерігалося прогресування захворювання при лікуванні інгібіторами BRAF

Існують обмежені дані, отримані від пацієнтів, які приймали комбінацію траметинібу з дабрафенібом і у яких спостерігалося прогресування захворювання при попередньому лікуванні інгібіторами BRAF. Ці дані вказують на те, що ефективність зазначеної комбінації у таких пацієнтів буде нижчою (див. розділ «Фармакодинаміка»). Тому слід зважити інші варіанти лікування, перш ніж призначати комбінацію траметинібу з дабрафенібом пацієнтам, які раніше лікувалися інгібіторами BRAF. Немає даних, які б встановлювали черговість застосування препаратів після прогресування захворювання у пацієнтів, які раніше отримували лікування інгібіторами BRAF.

Злоякісні новоутворення

Нові випадки злоякісних пухлин, шкірних і нешкірних, можуть виникати при застосуванні траметинібу у поєднанні з дабрафенібом.

Плоскоклітинний рак шкіри

Плоскоклітинний рак шкіри (включаючи кератоакантому) був зафіксований у пацієнтів, які приймали траметиніб у комбінації з дабрафенібом. Плоскоклітинний рак шкіри можна лікувати шляхом видалення уражених ділянок, тому зміни режиму лікування не потрібні.

Нова первинна меланома

У пацієнтів, які приймали траметиніб в комбінації з дабрафенібом, спостерігалися випадки нової первинної меланоми. Нову первинну меланому можна лікувати шляхом видалення уражених ділянок, тому зміни режиму лікування не потрібні.

Нешкірні злоякісні новоутворення

Відповідно до механізму дії дабрафеніб може збільшувати ризик розвитку нешкірних злоякісних новоутворень за наявності мутацій RAS. При застосуванні траметинібу в комбінації з дабрафенібом необхідно враховувати інформацію, викладену в інструкції для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб (див. розділ «Особливості застосування»). Коригування дози траметинібу при його супутньому прийомі з дабрафенібом пацієнтам зі злоякісними пухлинами з наявністю мутацій RAS не потрібне.

Кровотечі

У пацієнтів, які приймали траметиніб як монотерапію та в комбінації з дабрафенібом, спостерігалися кровотечі, у тому числі масивні та смертельні кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик їх виникнення у пацієнтів з низьким рівнем тромбоцитів у крові (< 75 000) не був встановлений, оскільки пацієнти були виключені з клінічних досліджень. Ризик кровотечі може збільшуватися в разі одночасного застосування антиагрегантних засобів чи антикоагулянтів. У разі виникнення кровотечі пацієнтів слід лікувати згідно з клінічними показаннями.

Зниження фракції викиду лівого шлуночка/дисфункція лівого шлуночка

Повідомлялося про зниження фракції викиду лівого шлуночка при застосуванні траметинібу як монотерапії або в комбінації з дабрафенібом (див. розділ «Побічні реакції»). У клінічних дослідженнях медіана часу до розвитку дисфункції лівого шлуночка, серцевої недостатності або зниження фракції викиду лівого шлуночка становила від 2 до 5 місяців.

Слід з обережністю застосовувати траметиніб пацієнтам із захворюваннями, які можуть супроводжуватися порушенням функції лівого шлуночка. Пацієнти з порушенням функції лівого шлуночка, серцевою недостатністю класу II, III або IV згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації, гострим коронарним синдромом упродовж попередніх 6 місяців, клінічно значущими випадками неконтрольованої аритмії та неконтрольованою артеріальною гіпертензією не були допущені до участі в дослідженнях; отже, безпека застосування препарату для цієї популяції невідома. Слід оцінювати фракцію викиду лівого шлуночка в усіх пацієнтів перед призначенням траметинібу. Потрібно повторно оцінити фракцію викиду лівого шлуночка через один місяць після початку лікування, а потім, у процесі лікування, слід проводити оцінку з періодичністю приблизно 1 раз на 3 місяці.

У пацієнтів, які приймають траметиніб в комбінації з дабрафенібом, іноді повідомялось про гостру, тяжку дисфункцію лівого шлуночка внаслідок міокардиту. Повне відновлення спостерігалось після припинення лікування. Слід пам’ятати про можливість розвитку міокардиту у пацієнтів, у яких спостерігається розвиток нових або погіршення наявних симптомів серцевих захворювань.

Лихоманка

Підвищення температури тіла було зафіксовано у клінічних дослідженнях із застосуванням траметинібу як монотерапії та в комбінації з дабрафенібом (див. розділ «Побічні реакції»). Частота та ступінь тяжкості лихоманки підвищуються при застосуванні комбінованої терапії. У пацієнтів, які отримують траметиніб в комбінації з дабрафенібом, лихоманка може супроводжуватися сильним тремтінням, зневодненням та артеріальною гіпотензією, що іноді може призвести до гострої ниркової недостатності.

Лікування (траметинібом у разі монотерапії, а також траметинібом та дабрафенібом при комбінованій терапії) слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається підвищення температури ≥ 38 ºС. У разі рецидиву терапію також можна перервати при перших симптомах пірексії. Слід розпочати лікування жарознижувальними засобами, такими як ібупрофен або ацетамінофен/парацетамол. Потрібно розглянути можливість застосування пероральних кортикостероїдів у випадках, коли жарознижувальних засобів недостатньо. Пацієнтів слід обстежити на наявність ознак та симптомів інфекції. Терапію можна відновити після того, як лихоманка мине. Якщо лихоманка пов’язана з іншими тяжкими ознаками або симптомами, то терапію слід відновити у зменшеній дозі після того, як лихоманка мине, та відповідно до клінічних показань (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна гіпертензія

При застосуванні траметинібу як монотерапії та в комбінації з дабрафенібом у пацієнтів з раніше існуючою артеріальною гіпертензією або без неї були відмічені епізоди підвищення артеріального тиску (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно вимірювати артеріальний тиск на початку лікування і проводити спостереження під час лікування траметинібом, а також у разі необхідності контролювати гіпертензію за допомогою стандартної терапії.

Інтерстиціальне захворювання легенів/пневмоніт

Під час фази ІІІ клінічних досліджень у 2,4 % (5/211) пацієнтів, які отримували монотерапію траметинібом, спостерігали розвиток інтерстиціального захворювання легенів або пневмоніту; усім п’яти пацієнтам була необхідна госпіталізація. Медіана часу до перших проявів інтерстиціального захворювання легенів або пневмоніту становила 160 днів (діапазон від 60 до 172 днів). У дослідженнях MEK115306 та MEK116513 відповідно у < 1 % (2/209) та у 1 % (4/350) пацієнтів, які отримували лікування траметинібом в комбінації з дабрафенібом, розвивалися пневмоніт або інтерстиціальне захворювання легенів (див. розділ «Побічні реакції»).

Слід утримуватися від застосування траметинібу пацієнтам з підозрою на інтерстиціальне захворювання легенів чи пневмоніт, у тому числі пацієнтам, у яких спостерігаються нові або прогресуючі легеневі симптоми, включаючи кашель, задишку, гіпоксію, плевральний випіт або інфільтрати, при клінічному дослідженні. Слід повністю припинити лікування траметинібом пацієнтів з інтерстиціальним захворюванням легенів чи пневмонітом, які були пов’язані з лікуванням (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо траметиніб застосовують у комбінації з дабрафенібом, терапію дабрафенібом можна продовжити без коригування дози.

Порушення зору

При застосуванні траметинібу як монотерапії та в комбінації з дабрафенібом спостерігалися порушення зору, включаючи відшарування пігментного епітелію сітківки та оклюзію вени сітківки. У клінічних дослідженнях траметинібу повідомлялося про такі симптоми, як нечіткість зору, зниження гостроти зору та інші реакції з боку органів зору (див. розділ «Побічні реакції»). У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували лікування траметинібом в комбінації з дабрафенібом, повідомлялося про випадки увеїту та іридоцикліту.

Траметиніб не рекомендується застосовувати пацієнтам з оклюзією вени сітківки в анамнезі. Безпеку застосування траметинібу пацієнтам з факторами ризику розвитку оклюзії вени сітківки, включаючи неконтрольовану глаукому чи очну гіпертензію, неконтрольовану гіпертензію, неконтрольований цукровий діабет або синдром підвищеної в’язкості крові чи гіперкоагуляційний синдром в анамнезі, встановлено не було.

Якщо пацієнт повідомляє про нові порушення зору, такі як, наприклад, звуження поля зору, нечіткість зору чи втрата зору у будь-який момент у процесі лікування траметинібом, рекомендується негайно провести офтальмологічне обстеження. При виявленні пігментного відшарування сітківки слід коригувати дозу препарату відповідно до таблиці 3 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»); при виявленні увеїту необхідно враховувати рекомендації, викладені в інструкції для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб. Пацієнтам з оклюзією вени сітківки лікування траметинібом слід повністю припинити. При отриманні дабрафенібу в комбінації з траметинібом коригування дози проводити не потрібно. Пацієнтам з оклюзією вени сітківки чи відшаруванням пігментного епітелію сітківки при застосуванні траметинібу в комбінації з дабрафенібом коригувати дозу траметинібу не потрібно. Пацієнтам з увеїтом при застосуванні траметинібу в комбінації з дабрафенібом коригувати дозу траметинібу не потрібно.

Висипи

У дослідженнях монотерапії траметинібом висипи спостерігалися у приблизно 60 % пацієнтів, а при застосуванні комбінації траметинібу та дабрафенібу – у приблизно 24 % пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків висипи мали 1 або 2 ступінь тяжкості та не потребували припинення лікування чи зменшення дози.

Рабдоміоліз

У пацієнтів, які отримували монотерапію траметинібом або комбінацію з дабрафенібом, повідомлялося про розвиток рабдоміолізу (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких випадках пацієнти могли продовжувати лікування траметинібом. У більш тяжких випадках була необхідна госпіталізація, переривання або повне припинення застосування траметинібу або комбінації траметинібу та дабрафенібу. Симптоми рабдоміолізу мають бути причиною для відповідного клінічного обстеження та призначення лікування.

Ниркова недостатність

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували траметиніб в комбінації з дабрафенібом, повідомлялося про випадки ниркової недостатності. Див. інформацію, викладену в інструкції для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб (розділ «Особливості застосування»).

Панкреатит

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували траметиніб в комбінації з дабрафенібом, повідомлялося про випадки панкреатиту. Див. інформацію, викладену в інструкції для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб (розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

У клінічних дослідженнях із застосуванням монотерапії траметинібом та комбінації з дабрафенібом повідомлялося про небажані явища з боку печінки (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується, щоб пацієнти, які отримують монотерапію траметинібом або комбінацію з дабрафенібом, перевіряли функцію печінки кожні чотири тижні протягом 6 місяців після початку лікування траметинібом і надалі, якщо до цього є клінічні показання.

Оскільки біотрансформація і виділення з жовчю є основним шляхом виведення траметинібу, пацієнтам з порушенням функції печінки помірного чи тяжкого ступеня застосування траметинібу слід проводити з обережністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Тромбоз глибоких вен/емболія легеневої артерії

При застосуванні монотерапії траметинібом або комбінації з дабрафенібом може розвинутися емболія легеневої артерії або тромбоз глибоких вен. Пацієнтам слід негайно звернутися за медичною допомогою, якщо у них з’являються симптоми емболії легеневої артерії або тромбозу глибоких вен, такі як, наприклад, задишка, біль у грудях або набряк кінцівок. При емболії легеневої артерії, яка становить загрозу для життя, лікування траметинібом та дабрафенібом слід припинити.

Тяжкі шкірні побічні реакції

Під час лікування комбінацією дабрафеніб/траметиніб повідомлялося про випадки тяжких шкірних побічних реакцій (SCARs), включаючи синдром Стівенса – Джонсона, та про реакції гіперчутливості на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), які можуть бути небезпечними для життя або летальними. Перед початком лікування пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми таких реакцій, а протягом лікування уважно спостерігати за станом пацієнта щодо їх розвитку. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про розвиток SCARs, дабрафеніб і траметиніб слід відмінити.

Захворювання шлунково-кишкового тракту

У пацієнтів, які отримували монотерапію траметинібом та комбінацію з дабрафенібом, повідомлялося про випадки коліту та перфорації шлунково-кишкового тракту, у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Монотерапію траметинібом та комбінацію з дабрафенібом слід призначати з обережністю пацієнтам з факторами ризику перфорації шлунково-кишкового тракту, включаючи пацієнтів з дивертикулітом в анамнезі, пацієнтів з метастазами в шлунку та пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби, що можуть викликати розвиток перфорації шлунково-кишкового тракту.

Саркоїдоз

Повідомлялося про випадки саркоїдозу у пацієнтів, які отримували траметиніб у комбінації з дабрафенібом, переважно з ураженням шкіри, легенів, очей та лімфатичних вузлів. У більшості випадків лікування траметинібом та дабрафенібом продовжувалося. У разі встановлення діагнозу саркоїдоз слід розглянути відповідне лікування. Важливо не трактувати саркоїдоз як прогресування захворювання.

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз

У післяреєстраційний період у пацієнтів, які отримували траметиніб у комбінації з дабрафенібом, відзначались випадки гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу (ГЛГ). Слід з обережністю застосовувати траметиніб у комбінації з дабрафенібом. Якщо підтверджено ГЛГ, застосування траметинібу та дабрафенібу слід припинити і розпочати лікування ГЛГ.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг)/таблетку, вкриту плівковою оболонкою, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок

Жінкам репродуктивного віку рекомендується використовувати високоефективні методи контрацепції під час лікування траметинібом та протягом 4 місяців після лікування.

Застосування траметинібу в комбінації з дабрафенібом може знижувати ефективність гормональних контрацептивів, і тому слід використовувати альтернативний метод контрацепції, такий як, наприклад, бар’єрний метод. Необхідно враховувати інформацію, викладену в інструкції для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб.

Вагітність

Контрольовані клінічні дослідження щодо застосування траметинібу за участю вагітних жінок не проводилися. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Не рекомендується застосовувати траметиніб вагітним жінкам. Якщо траметиніб застосовується під час вагітності або якщо вагітність настала у період прийому траметинібу, пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

Грудне вигодовування

Немає даних про екскрецію траметинібу з грудним молоком у жінок. Однак ризик для дитини, що знаходиться на грудному вигодовуванні, не може бути виключений, оскільки багато лікарських засобів виділяються у грудне молоко. Траметиніб не слід застосовувати жінкам, які годують груддю. Слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або про припинення лікування траметинібом з урахуванням переваг грудного вигодовування для дитини та переваг лікування для жінки.

Фертильність

Дані про вплив монотерапії траметинібу або комбінації з дабрафенібом на фертильність людини відсутні. Дослідження фертильності тварин не проводилися, однак спостерігали небажані явища з боку репродуктивних органів самиць. Траметиніб може негативно впливати на фертильність людини.

Чоловіки, які отримують траметиніб в комбінації з дабрафенібом

У тварин, які отримували дабрафеніб, спостерігався вплив на сперматогенез. Пацієнтів, які отримують траметиніб в комбінації з дабрафенібом, слід проінформувати про потенційний ризик порушення сперматогенезу, що може бути необоротним.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Траметиніб має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. При оцінці можливості пацієнта виконувати завдання, які вимагають прийняття рішень, застосування моторних та когнітивних навичок, слід взяти до уваги клінічний статус пацієнта та профіль побічних реакцій. Пацієнта слід повідомити про потенційний ризик втоми, запаморочення та проблем з очима, які можуть впливати на таку діяльність.

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування

Траметиніб приймають всередину, запиваючи повною склянкою води. Таблетки траметинібу не потрібно розжовувати або подрібнювати. Траметиніб слід приймати як мінімум за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі.

Рекомендується приймати траметиніб в один і той же час доби. При застосуванні траметинібу та дабрафенібу в комбінації щоденну дозу траметинібу потрібно приймати в один і той самий час разом із ранковою або вечірньою дозою дабрафенібу.

У разі виникнення блювання у пацієнта після прийому траметинібу він не повинен приймати препарат ще раз. Натомість йому слід прийняти наступну дозу відповідно до графіка.

Необхідно враховувати інформацію, викладену в інструкції для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб, щодо способу застосування препарату в комб