Нексавар (Сорафениб) табл. п/о 200 мг №112,

Опис Нексавар (Сорафениб) табл. п/о 200 мг №112,

Schering Pharma, Германия

Склад

діюча речовина: сорафеніб;

1 таблетка містить сорафенібу тозилату 274 мг (що відповідає 200 мг сорафенібу);

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки червоного кольору, з одного боку таблетки з маркуванням у вигляді «байєрівського хреста», з іншого боку – цифра 200.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнкіназ.

Код АТХ L01EX02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Сорафеніб є мультикіназним інгібітором та демонструє антипроліферативні та антиангіогенні властивості in vitro та in vivo.

Механізм дії та фармакодинамічний вплив

Клінічна ефективність

Клінічну безпеку та ефективність сорафенібу досліджували у пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (ГЦК), нирковоклітинним раком (НКР) та диференційованим раком щитоподібної залози (ДРЩЗ).

Гепатоцелюлярна карцинома

Дослідження 3 (дослідження 100554) було міжнародним багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим дослідженням фази ІІІ за участю 602 пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою. Демографічні дані та характеристики захворювання були порівнянними у групах застосування сорафенібу та плацебо за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) (статус 0: 54 % порівняно з 54 %; статус 1: 38 % порівняно з 39 %; статус 2: 8 % порівняно з 7 %), стадіями TNM (стадія I: <1 % порівняно з <1 %; стадія II: 10,4 % порівняно з 8,3 %; стадія III: 37,8 % порівняно з 43,6 %; стадія IV: 50,8 % порівняно з 46,9 %) та стадіями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stagе) (стадія B: 18,1 % порівняно з 16,8 %; стадія C: 81,6 % порівняно з 83,2 %; стадія D: < 1 % порівняно з 0 %).

Дослідження було завершено після того, як у рамках запланованого проміжного аналізу загальної виживаності (ЗВ) були досягнуті критерії підтвердження ефективності. Результати цього дослідження засвідчили статистично значущу перевагу застосування сорафенібу порівняно з плацебо щодо ЗВ (відносний ризик – 0,69; р = 0,00058, див. таблицю 1). Наявні обмежені дані цього дослідження для пацієнтів з печінковою недостатністю класу В за класифікацією Чайлда – П’ю, до дослідження був включений лише один пацієнт класу С за класифікацією Чайлда – П’ю.

Таблиця 1. Результати дослідження 3 (дослідження 100554) при гепатоцелюлярній карциномі

ДІ – довірчий інтервал.

ВР – відношення ризиків, сорафеніб/плацебо.

* Стратифікований логранговий критерій (для проміжного аналізу виживаності, односторонній критерій дострокового завершення дослідження альфа=0,0077).

** Незалежна радіологічна оцінка.

У другому (дослідження 4) міжнародному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази ІІІ за участю 226 пацієнтів з прогресивною формою ГЦК оцінювали клінічні переваги сорафенібу. Це дослідження, що проводилося у Китаї, Кореї та Тайвані, підтвердило висновки дослідження 3 щодо позитивного профілю переваги/ризик застосування сорафенібу (ВР (ЗВ): 0,68; p = 0,01414).

За попередньо визначеними стратифікованими факторами (статус ECOG, наявність або відсутність макроскопічних судинних інвазій та/або позапечінкового розповсюдження пухлини) у обох дослідженнях (3 і 4) засвідчено статистично значущу перевагу застосування сорафенібу порівняно з плацебо щодо ЗВ. Дані пошукового субгрупового аналізу дають змогу припустити, що пацієнти з віддаленими метастазами на етапі включення отримували менш виражений терапевтичний ефект.

Нирково-клітинний рак

Безпека та ефективність застосування препарату Нексавар^® при лікуванні розповсюдженого нирково-клітинного раку (НКР) вивчали у двох клінічних дослідженнях:

Дослідження 1 (дослідження 11213) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим та плацебоконтрольованим дослідженням фази ІІІ за участю 903 пацієнтів. У дослідження були включені тільки пацієнти з НКР та низьким або середнім ризиком за класифікацією MSKCC (Меморіальний онкологічний центр Слоана-Кеттерінга). Первинними кінцевими точками були ЗВ та ВБП.

Приблизно половина пацієнтів мала статус 0 за шкалою ECOG і половина пацієнтів знаходилися у групі з низьким ризиком за класифікацією MSKCC. ВБП визначали шляхом сліпої незалежної радіологічної оцінки із застосуванням критеріїв RECIST (критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах). ВБП визначали за 342 подіями на 769 пацієнтів. Середній показник ВБП склав 167 днів для пацієнтів, яких було рандомізовано в групу сорафенібу, порівняно з 84 днями у пацієнтів з групи плацебо (HR = 0,44; 95 % ДІ: 0,35-0,55; р < 0,000001). Вік, прогнозований ступінь ризику MSKCC, статус ECOG та проведення попередньої терапії не впливали на ефект лікування.

Проміжний наліз (другий проміжний наліз) ЗВ було проведено за 367 летальними випадками на 903 пацієнти. Номінальне значення альфа для цього аналізу становило 0,0094. Медіана виживаності становила 19,3 місяця для пацієнтів, рандомізованих у групу сорафенібу, порівняно з 15,9 місяця для пацієнтів групи плацебо (ВР = 0,77; 95% ДІ: 0,63 – 0,95; p = 0,015). На момент даного аналізу близько 200 пацієнтів перейшли з групи плацебо до групи відкритого застосування сорафенібу.

Дослідження 2 проводили як дослідження фази ІІ з вивчення відміни терапії у пацієнтів з метастазуючими злоякісними пухлинами, включаючи нирковоклітинний рак. Пацієнти із встановленим захворюванням, які отримували терапію сорафенібом, були рандомізовані в групу плацебо або продовжили терапію сорафенібом. Виживаність без прогресування (ВБП) з НКР була значно довшою у групі застосування сорафенібу (163 дні), ніж у групі плацебо (41 день) (p = 0,0001; ВР = 0,29).

Диференційований рак щитоподібної залози

Дослідження 5 (дослідження 14295) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим та плацебоконтрольованим дослідженням фази ІІІ за участю 417 пацієнтів з рефрактерним до терапії радіоактивним йодом (РЙ) місцеворозповсюдженим або метастатичним прогресуючим диференційованим раком щитоподібної залози (ДРЩЗ). Основним критерієм оцінки була ВБП за результатами незалежної радіологічної оцінки із застосуванням критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах RECIST. Додаткові показники ефективності включали ЗВ, рівень пухлинної відповіді та тривалість пухлинної відповіді. Після прогресування пацієнти мали змогу перейти на відкрите застосування сорафенібу.

Усі пацієнти мали активно прогресуюче захворювання, визначене як прогресування протягом 14 місяців після включення до дослідження, та мали рефрактерний до терапії радіоактивним йодом ДРЩЗ. Рефрактерність до терапії РЙ визначалася відсутністю поглинання йоду за даними сканування, або накопиченні дози РЙ ³ 22,2 ГБк, або прогресуванням після терапії РЙ протягом 16 місяців після включення, або після кожних двох терапій РЙ, проведених з інтервалом 16 місяців.

Вихідні демографічні дані та характеристики захворювання були порівнянними у двох групах терапії. Метастази спостерігалися у пацієнтів у легенях – у 86 %, у лімфатичних вузлах – у 51 % та в кістках – у 27 %. Середня кумулятивна активність терапії РЙ, проведеної до включення у дослідження, становила 14,8 ГБк. 56,8 % пацієнтів з популяції дослідження мали папілярний рак, 25,4 % – фолікулярний та 9,6 % – низькодиференційований рак.

Медіана ВБП становила 10,8 місяця у групі застосування сорафенібу порівняно з 5,8 місяця у групі плацебо (ВР = 0,587; ДІ: 0,454; 0,758; р<0,0001). Вплив сорафенібу на показник ВБП не залежав від географічного регіону, віку пацієнта до або від 60 років, статі, гістологічного субтипу та наявності або відсутності метастазів у кістки.

Згідно з аналізом ЗВ, проведеним через 9 місяців після закінчення збору даних для остаточного аналізу ВБП, не відзначено статистично значущих відмінностей загальних показників виживаності в обох терапевтичних групах (ВР = 0,884; 95% ДІ: 0,633; 1,236; значення р 0,236). Медіана ЗВ не була досягнута для сорафенібу та становила 36,5 місяця для плацебо. 157 (75 %) пацієнтів, рандомізованих у контрольну групу, перейшли на відкрите застосування сорафенібу, а в групі, що отримувала сорафеніб, відкрите застосування розпочав 61 пацієнт (30 %).

Середня тривалість терапії у подвійному сліпому періоді становила 46 тижнів (інтервал 0,3–135) для пацієнтів, які отримували сорафеніб, і 28 тижнів (інтервал 1,7–132) для пацієнтів, які отримували плацебо.

Згідно з RECIST, не спостерігалося повної відповіді (ПВ). Загальна частота відповіді [ПВ + часткова відповідь (ЧВ)] згідно з незалежною радіологічною оцінкою була вищою у групі застосування сорафенібу (24 пацієнти; 12,2 %) порівняно з групою застосування плацебо (1 пацієнт; 0,5 %), одностороннє значення р<0,0001. Середня тривалість відповіді становила 309 днів (95 % ДІ: 226; 505 днів) у пацієнтів, які застосовували сорафеніб та мали часткову відповідь.

Ретроспективний субгрупний аналіз максимального розміру пухлин свідчив на користь терапевтичного впливу сорафенібу на показник ВБП порівняно з плацебо для пацієнтів із максимальним розміром пухлин 1,5 см або більше [ВР 0,54 (95 % ДІ: 0,41-0,71)] в той час як кількісно нижчий вплив спостерігався у пацієнтів з максимальним розміром пухлин менше ніж 1,5 см [ВР 0,87 (95 % ДІ: 0,40-1,89)].

Ретроспективний субгрупний аналіз симптомів тиреоїдної карциноми на етапі включення свідчив на користь терапевтичного впливу сорафенібу на показник ВБП порівняно з плацебо для пацієнтів із виявленими симптомами або без виявлених симптомів. ВР показника ВБП становив 0,39 (95 % ДІ: 0,21-0,72) для пацієнтів із виявленими симптомами на етапі включення та 0,60 (95 % ДІ: 0,45-0,81) для пацієнтів без виявлених симптомів на етапі включення.

Подовження інтервалу QT

У ході дослідження фармакологічних властивостей при клінічному використанні вимірювання QT/QTc фіксувалися у 31 пацієнта на етапі включення (попереднє лікування) та після терапії. Після одного 28-денного циклу лікування при максимальній концентрації сорафенібу QTсВ подовжувалося на 4±9 мс та QTcF на 9±18 мс порівняно з плацебо на етапі включення. Не спостерігалося QTсВ або QTcF >500 мс під час моніторингу ЕКГ після лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатричні пацієнти

Європейська медична агенція відклала зобов’язання стосовно подання результатів досліджень в усіх підгрупах представників дитячої популяції з раком нирки та нирковоклітинним раком (за винятком нейробластоми, нефробластоматозу, світлоклітинної саркоми, мезобластичної нефроми, ниркової медулярної карциноми та рабдоїдної пухлини нирки) та гепатоцелюлярною карциномою і карциномою внутрішньопечінкових жовчних проток (за винятком гепатобластоми) диференційованого раку щитоподібної залози (для ознайомлення з інформацією щодо застосування дітям див. розділ «Діти»).

Фармакокінетичні властивості

Всмоктування і біодоступність

Після прийому таблеток сорафенібу його середня відносна біодоступність становить 38-49 % порівняно з розчином для перорального застосування. Абсолютна біодоступність невідома.

Після перорального прийому пікові концентрації сорафенібу у плазмі крові досягаються приблизно через 3 години. При застосування з їжею з високим вмістом жиру абсорбція знижувалася на 30 % порівняно із прийомом натще.

Середня С_max і AUC збільшуються менш ніж пропорційно при дозах понад 400 мг, які застосовують перорально двічі на добу. Зв’язування з білками плазми in vitro становить 99,5%.

Багаторазове застосування сорафенібу упродовж 7 діб порівняно з одноразовим прийомом призводить до збільшення його накопичення у 2,5–7 разів. Рівноважні концентрації сорафенібу у плазмі крові досягаються у межах 7 діб його застосування, при цьому відношення пікової концентрації до найнижчої концентрації становить менше 2.

Оцінку рівноважних концентрацій сорафенібу після застосування препарату Нексавар® у дозі 400 мг 2 рази на добу проводили у пацієнтів з ДРЩЗ, НКР та ГЦК. Середня рівноважна концентрація у хворих з ДРЩЗ була у 1,8 раза вища, ніж у пацієнтів з ГЦК, і у 2,3 раза вища за концентрацію, відзнічену у хворих з НКР. Причина підвищення концентрації сорафенібу у пацієнтів з ДРЩЗ невідома.

Метаболізм та виведення

Період напіввиведення сорафенібу становить приблизно 25-48 годин.Сорафеніб переважно підлягає окиснювальному метаболізму у печінці з участю CYP3A4 і глюкуронізації з участю UGT1A9. Кон’югати сорафенібу можуть розщеплюватися у шлунково-кишковому тракті мікроорганізмами з глюкуронідазною активністю, що сприяє повторній реабсорбцій некон’югованої активної субстанції. Одночасне застосування із неоміцином вказувало на взаємодію у межах даного процесу та зниження середньої біодоступності сорафенібу на 54 %.

У стані рівноваги приблизно 70-85 % циркулюючих у плазмі похідних сорафенібу є сорафенібом у незміненому вигляді. Вісім метаболітів сорафенібу були ідентифіковані, з них п’ять були виявлені у плазмі. Основний метаболіт сорафенібу у плазмі крові – N-оксид піридину – показав in vitro порівняну з сорафенібом активність. У стані рівноваги цей метаболіт становить приблизно 9-16 % від всіх циркулюючих метаболітів.

Після перорального застосування розчину сорафенібу в дозі 100 мг 96 % дози виводилося упродовж 14 днів, причому 77 % дози екскретувалося з калом, а 19 % – із сечею у вигляді глюкуронідованих метаболітів. Немодифікований сорафеніб, що становив 51 % дози, був виявлений у випорожненнях, а не у сечі, вказуючи на те, що екскреція з жовчю незміненої активної субстанції може сприяти виведенню сорафенібу.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Аналіз демографічних даних свідчить про те, що немає потреби у корекції дози препарату залежно від віку (до 65 років) або статі пацієнтів.

Педіатричні пацієнти

Досліджень фармакокінетики сорафенібу у педіатричних пацієнтів не проводилося.

Расова приналежність

Відсутня клінічно значуща різниця у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та монголоїдної рас.

Ниркова недостатність

У ході 4 досліджень фази І стаціонарна експозиція сорафенібу була подібною у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня та у пацієнтів із нормальною функцією нирок. У ході дослідження фармакологічних властивостей при клінічному застосуванні (разова доза сорафенібу 400 мг) не спостерігалося взаємозв’язку між розподілом сорафенібу та функцією нирок у пацієнтів із нормальною функцією нирок, з нирковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступеня. Відсутні дані для пацієнтів, які потребують діалізу.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У пацієнтів з ГЦК з печінковою недостатністю класу А або В (легкого або середнього ступеня) за класифікацією Чайлда – П’ю значення експозиції були порівнянними та знаходилися у межах діапазонів, що спостерігалися у пацієнтів без печінкової недостатності. Фармакокінетика (ФК) сорафенібу у пацієнтів без ГЦК з печінковою недостатністю класу А або В була подібною до ФК у здорових добровольців. Відсутні дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда – П’ю. Сорафеніб переважно виводиться печінкою, тому експозиція може збільшуватися у даної категорії пацієнтів.

Доклінічні дані з безпеки

Було отримано позитивні результати на кластогенність у тестовій системі клітин ссавців in vitro (Chinese Hamster Ovaries), де спостерігали метаболічну активність. При проведенні тесту Еймса та у тестовій системі in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорафеніб не показав мутагенної дії. Проміжний продукт синтезу сорафенібу, який міститься також у складі активної субстанції в незначних кількостях (< 0,15%), показав позитивний результат при проведенні бактеріального тесту на мутагенність in vitro (тест Еймса).

Дослідження канцерогенності сорафенібу не проводили.

Окремі доклінічні дослідження впливу сорафенібу на фертильність не проводили. Проте, можна очікувати небажаний ефект на чоловічу та жіночу фертильність, оскільки результати досліджень застосування повторних доз у тварин показали зміни у чоловічих та жіночих статевих органах при експозиції, що була нижче очікуваної клінічної експозиції (ґрунтуючись на показниках AUC). Типовими змінами у щурів були ознаки дегенерації та ретардації яєчок, придатків яєчок, простати та сім’яних пухирців. У самок щурів виявляли центральний некроз жовтого тіла (Corpus luteum) та порушення формування фолікул у яєчниках. У собак виявляли дегенерацію яєчок та олігоспермію.

Показання

Нирково-клітинний рак (НКР).

Нексавар^® призначають для лікування пацієнтів з розповсюдженою формою нирково-клітинного раку, які попередньо отримували базове лікування інтерфероном-альфа або інтерлейкіном-2 або які не підходять для такого лікування.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК).

Нексавар^® призначають для лікування пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою.

Диференційований рак щитоподібної залози (ДРЩЗ).

Нексавар^® призначають для лікування пацієнтів із місцеворозповсюдженим або метастатичним, прогресуючим, диференційованим раком (папілярний/ фолікулярний/ з клітин Гюртля) щитоподібної залози, рефрактерним до лікування радіоактивним йодом.

Протипоказання

Гіперчутливість до сорафенібу або до будь-якої із допоміжних речовин препарату.

Препарат протипоказаний при одночасному призначенні з карбоплатином та паклітакселом хворим з плоскоклітинним раком легенів (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Індуктори метаболічних ферментів

Застосування рифампіцину протягом 5 днів до застосування одноразової дози сорафенібу зумовило зниження AUC сорафенібу в середньому на 37 %. Інші індуктори цитохрому CYP3A4 та/або глюкуронідації (наприклад препарати, що містять екстракт трави звіробою, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал та дексаметазон) також можуть підвищувати метаболізм сорафенібу і відповідно знижувати концентрації сорафенібу.

Інгібітори цитохрому CYP3A4

Кетоконазол, потужний інгібітор CYP3A4, що вводили 1 раз на добу упродовж 7 днів здоровим добровольцям, не змінював середній показник AUC після одноразової дози 50 мг сорафенібу. Ці дані свідчать про те, що клінічно значущі взаємодії сорфенібу з інгібіторми CYP3A4 є малоймовірними.

Субстрати CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9

Сорафеніб пригнічує CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9 in vitro з порівняною інтенсивністю. Проте в клінічних фармакокінетичних дослідженнях одночасний прийом сорафенібу 400 мг двічі на добу разом з циклофосфамідом, субстратом CYP2B6, або паклітакселом, субстратом CYP2C8, не показав клінічно значущого інгібування. Ці дані вказують на те, що сорафеніб при застосуванні в рекомендованій дозі 400 мг двічі на добу не є інгібітором in vivo CYP2B6 або CYP2C8.

Крім того, одночасний прийом сорафенібу і варфарину (субстрат CYP2C9) не призвів до зміни середніх значень протромбінового часу/міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) порівняно з плацебо. Тому можна очікувати, що ризик клінічно значущого інгібування сорафенібом in vivo субстрату CYP2C9 є низьким. Проте рекомендується регулярне визначення МНВ всім хворим, які одержують супутню терапію варфарином або фенпрокумоном (див. розділ «Особливості застосування»).

Субстрати CYРЗА4, CYP2D6 та CYP2C19

Одночасний прийом сорафенібу та мідазоламу, декстраметаморфану або омепразолу, які є субстратами цитохрому CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, не вплинув на експозицію зазначених препаратів. Це свідчить про те, що сорафеніб не є ані інгібітором, ані індуктором цих ізоензимів цитохрому P450. Тому клінічно значущі взаємодії сорафенібу із субстратами цих ферментів є малоймовірними.

Субстрати UGT1A1 та UGT1A9

In vitro сорафеніб пригнічує глюкуронізацію шляхом впливу на субстрати UGT1A1 та UGT1A9. Клінічна значущість цих даних на даний час невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

In vitro дослідження індукції ензимів CYP

Активність CYP1А2 і CYРЗА4 не змінилася після терапії культивованими людськими гепатоцитами з сорафенібом; малоймовірно, що сорафеніб є індуктором CYP1А2 і CYРЗА4.

Субстрати Р-глікопротеїну

In vitro сорафеніб пригнічує транспортний протеїн Р-глікопротеїн. Підвищені плазмові концентрації субстратів Р-глікопротеїну, таких як дигоксин, не можна виключати при одночасному застосуванні сорафенібу.

Комбінація з іншими антинеопластичними засобами

Під час клінічних досліджень сорафеніб застосовували разом з різними антинеопластичними засобами, включаючи гемцитабін, цисплатин, оксаліплатин, паклітаксел, карбоплатин, капецитабін, доксорубіцин, іринотекан, доксетаксель, циклофосфамід у стандартному режимі дозування. Сорафеніб не має клінічно значущого ефекту на фармакокінетику гемцитабіну, цисплатину, карбоплатину, оксаліплатину або циклофосфаміду.

Паклітаксел/карбоплатин

• Застосування паклітакселу (225 мг/м²) і карбоплатину (AUC = 6) з сорафенібом (≤ 400 мг двічі на день) з триденною перервою у дозуванні сорафенібу (два дні до та у день застосування паклітакселу/карбоплатину) не спричиняло значного впливу на фармакокінетику плаклітакселу.
• Одночасне застосування паклітакселу (225 мг/м² один раз кожні три тижні) і карбоплатину (AUC = 6) з сорафенібом (≤ 400 мг двічі на день без перерви у дозуванні сорафенібу) спричиняло підвищення розподілу сорафенібу на 47 %, плаклітакселу – на 29 % та 6-ОН плаклітакселу на 50 %. Впливу на фармакокінетику карбоплатину не спостерігалося.

Зазначені дані вказують на відсутність необхідності коригування дози плаклітакселу і карбоплатину при одночасному застосуванні з сорафенібом з триденною перервою у дозуванні сорафенібу (два дні до та у день застосування паклітакселу/карбоплатину). Клінічна значущість підвищення експозиції сорафенібу та паклітакселу при одночасному застосуванні сорафенібу без перерви у дозуванні не відома.

Капецитабін

Одночасне застосування капецитабіну (750-1050 мг/м² 2 рази на добу з 1-го по 14-й день кожен 21 день) та сорафенібу (200 мг або 400 мг 2 рази на добу, тривалий безперервний прийом) не призводило до значних змін в експозиції сорафенібу, але реєструвалося 15-50 % збільшення експозиції капецитабіну та 0-52 % збільшення експозиції 5-FU. Клінічне значення такого незначного/помірного збільшення експозиції капецитабіну та 5-FU при їх одночасному застосуванні з сорафенібом на даний час невідоме.

Доксорубіцин/іринотекан

Одночасне застосування сорафенібу і доксорубіцину призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21 %. При одночасному застосуванні сорафенібу та іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 у подальшому метаболізується з участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUC SN-38 на 67-120 % і збільшення AUC іринотекану на 26-42 %. Клінічне значення цих спостережень остаточно не з’ясоване (див. розділ «Особливості застосування»).

Доцетаксел

Супутнє застосування доцетакселу (75 або 100 мг/м² один раз на добу продовж 21 дня) із сорафенібом (200 або 400 мг двічі на добу упродовж 19 днів з 21-денного курсу лікування, початок прийому – другий день курсу), що застосовувався з триденною перервою під час прийому доцетакселу, зумовило підвищення AUC доцетакселу на 36-80 % та зростання його максимальної плазмової концентрації С_max на 16-32 %. Рекомендується з обережністю застосовувати сорафеніб разом з доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив сорафенібу на інші лікарські засоби

Неоміцин. Одночасне застосування неоміцину, несистемного протимікробного лікарського засобу, що застосовується для ерадикації шлунково-кишкової флори, впливає на ентерогепатичну циркуляцію сорафенібу (див. розділ «Фармакокінетичні властивості») та призводить до зниження експозиції сорафенібу. У здорових добровольців, які застосовували 5-денний режим неоміцину, середня експозиція сорафенібу була знижена на 54 %. Вплив інших антибіотиків на фармакокінетику сорафенібу не був вивчений, проте ймовірно буде залежати від їхньої здатності взаємодіяти з мікроорганізмами з глюкуронідазною активністю.

Лікарські засоби, що спричиняють підвищення рівня рН шлунка

Розчинність сорафенібу у воді залежить від рівня рН – чим більшим є рівень рН, тим гіршою є розчинність. Однак інгібітор протонної помпи омепразол при застосуванні в дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 5 днів не спричиняє клінічно значущих змін експозиції одноразової дози сорафенібу. Корекція дози препарату Нексавар^®не потрібна.

Особливості щодо застосування

Шкірні токсичні реакції

Найчастішими небажаними реакціями при застосуванні сорафенібу були шкірні реакції у ділянці кінцівок (долонно-підошовний синдром) і висипання. У більшості випадків вони були І і ІІ ступеня тяжкості за СТС (загальними критеріями токсичності) і з’являлися головним чином протягом перших шести тижнів лікування сорафенібом. Для лікування шкірних токсичних реакцій можна застосовувати місцеву симптоматичну терапію. У разі необхідності тимчасово припиняти лікування та/або змінювати дозування сорафенібу або, у разі тяжких чи персистувальних шкірних реакцій, терапію сорафенібом відміняти (див. розділ «Побічні реакції»).

Артеріальна гіпертензія

У пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом спостерігалася підвищена частота розвитку артеріальної гіпертензії. Артеріальна гіпертензія зазвичай носила легкий або помірний характер, спостерігалася на початку курсу лікування і піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. Слід періодично контролювати артеріальний тиск і, у разі необхідності, при підвищенні артеріального тиску призначати антигіпертензивну терапію.У випадках розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії або при появі гіпертонічних кризів, незважаючи на проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розглянути питання про тимчасове або повне припинення лікування сорафенібом (див. розділ «Побічні реакції»).

Аневризми та розшарування артерії

Застосування інгібіторів VEGF у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або без неї може сприяти утворенню аневризм та /або розшаруванню артерії. Перед початком застосування лікарського засобу Нексавар^® цей ризик потрібно ретельно враховувати у пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Гіпоглікемія

У пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом, спостерігалося зниження рівнів глюкози у крові, у деяких випадках із клінічними симптомами та необхідністю госпіталізації внаслідок втрати свідомості. У разі розвитку симптоматичної гіпоглікемії слід тимчасово припинити лікування сорафенібом. У пацієнтів з цукровим діабетом слід регулярно перевіряти рівні глюкози у крові для оцінки необхідності зміни дозування протидіабетичних лікарських засобів.

Кровотечі

У пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом, спостерігалася підвищена частота розвитку артеріальних кровотеч. При появі будь-якої кровотечі, що вимагає медичного втручання, рекомендується розглянути питання про тимчасове припинення лікування сорафенібом (див. розділ «Побічні реакції»).

Ішемія та/або інфаркт міокарда

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (дослідження 1) частота розвитку пов’язаних з лікуванням випадків ішемії/інфаркту міокарда була вищою у групі, яка отримувала терапію сорафенібом (4,9 %), порівняно з такою у групі плацебо (0,4 %). У дослідженні 3 випадки ішемії/інфаркту міокарда виникали з частотою 2,7 % у групі, де застосовували сорафеніб, порівняно з 1,3% у плацебо-групі. Пацієнти з гострим коронарним синдромом або нещодавно перенесеним інфарктом міокарда були виключені з цих досліджень. При виникненні ішемії та/або інфаркту міокарда слід тимчасово або остаточно припинити терапію сорафенібом (див. розділ «Побічні реакції»).

Подовження інтервалу QT

Сорафеніб може спричиняти подовження інтервалу QT/QTc (див. розділ «Фармакологічні властивості»), що може бути причиною підвищеного ризику шлуночкових аритмій. Слід з обережністю застосовувати сорафеніб пацієнтам з подовженим інтервалом QT або тим, у кого він може розвинутися, наприклад пацієнтам з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, які отримують високі кумулятивні дози антрациклінів, застосовують певні протиаритмічні засоби або інші лікарські засоби з відомою здатністю подовжувати інтервал QT, та пацієнтам з розладами електролітного балансу, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагнезіємія. При застосуванні сорафенібу таким пацієнтам необхідно проводити періодичний контроль рівнів електролітів плазми крові (магній, калій, кальцій).

Перфорації шлунково-кишкового тракту

Про розвиток перфорацій шлунково-кишкового тракту як побічної дії, яка виникає нечасто, повідомлялось у менш ніж 1 % пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом. У деяких випадках вони не були пов’язані з наявністю внутрішньочеревної пухлини. При появі перфорацій терапію сорафенібом слід припинити (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Під час постмаркетингового спостереження за пацієнтами, які отримували сорафеніб, повідомлялося про випадки СЛП, деякі з яких були летальними. Фактори ризику розвитку СЛП включають високе пухлинне навантаження, наявну хронічну ниркову недостатність, олігурію, зневоднення, гіпотензію та кислу реакцію сечі. За станом таких пацієнтів слід уважно спостерігати та негайно лікувати за клінічними показаннями, а також потрібно розглянути можливість профілактичної гідратації.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Відсутні дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда – П’ю. Експозиція може бути підвищена у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня, оскільки сорафеніб переважно виводиться печінкою (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетичні властивості»).

Одночасне застосування з варфарином

При одночасному застосуванні варфарину і сорафенібу у деяких пацієнтів повідомлялося про нечасті епізоди кровоточивості або підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). При одночасному застосуванні варфарину і сорафенібу необхідно регулярно контролювати протромбіновий час, МНВ, спостерігати за клінічними епізодами кровотеч, якщо такі виникнуть (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Ускладнення при загоєнні ран

Не проводили окремих досліджень щодо впливу сорафенібу на загоєння ран. У разі проведення великих хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії сорафенібом. Кількість клінічних спостережень, що стосуються відновлення прийому сорафенібу після хірургічних втручань, незначна. Тому рішення про відновлення терапії препаратом після великих хірургічних втручань має ґрунтуватися на клінічній оцінці післяопераційного періоду.

Пацієнти літнього віку

Повідомлялося про випадки ниркової недостатності. Слід проводити моніторинг ниркової функції.

Медикаментозні взаємодії

Рекомендується з обережністю застосовувати сорафеніб зі сполуками, що метаболізуються/ виводяться переважно за допомогою UGT1A1 (наприклад, іринотекан) або UGT1A9 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рекомендується з обережністю застосовувати сорафеніб та доцетаксел (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне призначення неоміцину або інших антибіотиків, що спричиняє значне порушення екологічного балансу шлунково-кишкової мікрофлори може призвести до зниження біодоступності сорафенібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Перед початком курсу лікування антибіотиками слід прийняти до уваги ризик зниження концентрації сорафенібу.

Підвищений рівень летальності відмічений у пацієнтів з плоскоклітинним раком легень при застосуванні сорафенібу у комбінації з хіміотерапевтичними засобами, що містять платину. У двох рандомізованих дослідженнях пацієнтів з недрібноклітинним раком легень у підгрупі пацієнтів з плоскоклітинним раком легень, які отримували терапію сорафенібом додатково до терапії карбоплатином/паклітакселом загальний показник виживаності становив ВР 1,81 (95 % ДІ 1,19; 2,74) та додатково до терапії гемцитабіном/цисплатином - 1,22 (95 % ДІ 0,82; 1,80). Відсутнє домінування окремих причин летальності, але підвищена частота дихальної недостатності, кровотечі та побічні реакції, викликані інфекціями, спостерігалися у пацієнтів, які отримували сорафеніб додатково до хіміотерапевтичних засобів, що містять платину.

Застереження щодо окремих захворювань

Диференційований рак щитоподібної залози (ДРЩЗ)

Лікарю рекомендовано провести ретельну оцінку прогнозу для кожного пацієнта, беручи до уваги максимальний розмір патологічних змін (див. розділ «Фармакологічні властивості»), пов’язані із захворюванням симптоми (див. розділ «Фармакологічні властивості») та швидкість прогресування перед початком терапії. Вивчення підозрюваних побічних реакцій може вимагати тимчасового припинення застосування або зниження дози сорафенібу. У ході дослідження (див. розділ «Фармакологічні властивості») 37 % осіб припинили застосування і 35 % мали зниження дозування у першому циклі терапії сорафенібом. Зниження дози було частково успішним для полегшення побічних реакцій. Тому реко