Венкликсто (Венетоклакс) 10 мг №14 таблетки

діюча речовина: венетоклакс;

1 таблетка містить 10 мг, 50 мг або 100 мг венетоклаксу;

допоміжні речовини:

Венкліксто®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

коповідон К, полісорбат, кремнію діоксид колоїдний безводний (E 551), кальцію фосфат двохосновний безводний, натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий, титану діоксид (E171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (E172); 

Венкліксто®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг:

коповідон К, полісорбат, кремнію діоксид колоїдний безводний (E 551), кальцію фосфат двохосновний безводний, натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий, титану діоксид (E171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (E172), заліза оксид червоний (E172), заліза оксид чорний (E172);

Венкліксто®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

коповідон К, полісорбат, кремнію діоксид колоїдний безводний (E 551), кальцію фосфат двохосновний безводний, натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий, титану діоксид (E171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (E172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Венкліксто®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

круглі двоопуклі таблетки блідо-жовтого кольору з тисненням «V» з одного боку та «10» з іншого боку;

Венкліксто®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг:

продовгуваті двоопуклі таблетки бежевого кольору з тисненням «V» з одного боку та «50» з іншого боку;

Венкліксто®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

продовгуваті двоопуклі таблетки блідо-жовтого кольору з тисненням «V» з одного боку та «100» з іншого боку.

Інші антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X X52.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Венетоклакс є сильним селективним інгібітором B-клітинної лімфоми (BCL)-2 — антиапоптозного білка. Було показано, що надлишкова експресія білка BCL-2 спостерігається у лейкемічних клітинах пацієнтів із хронічним лімфоцитарним (лімфоїдним) лейкозом (ХЛЛ) та гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ), де вона виступає посередником у забезпеченні виживання клітин пухлини і пов’язана з резистентністю до хіміотерапії.

Венетоклакс зв’язується безпосередньо з борозенкою звʼязування BH3 білків BCL-2, заміняючи проапоптозні білки (як, наприклад, ВІМ), що містять BH3-мотив, і запускає процес підвищеної проникності зовнішньої мітохондрійної мембрани (MOMP), активацію каспаз та запрограмовану смерть клітин. В ході доклінічних досліджень було встановлено, що венетоклакс діє токсично на клітини пухлини, які підвищують експресію білка BCL-2.

Фармакодинамічні ефекти.

Електрофізіологія серця.

У відкритому неконтрольованому дослідженні за участю 176 пацієнтів оцінювався вплив різних доз лікарського засобу Венкліксто®, які не перевищували 1200 мг 1 раз на добу, на інтервал QTc. Венкліксто® не впливав на інтервал QTc, і не було ніякого зв’язку між дією венетоклаксу і зміною в інтервалі QTc.

Пацієнти літнього віку.

Серед 194 пацієнтів з лікованим раніше ХЛЛ, які приймали венетоклакс у комбінації з ритуксимабом, 50 % були віком від 65 років.

Зі 107 пацієнтів, у яких ефективність оцінювалася в межах дослідження M13-982, 57 % були віком від 65 років

Із 127 пацієнтів, у яких оцінювалася ефективність в межах дослідження M14-032, 58 % були віком від 65 років.

З 352 пацієнтів, у яких оцінювалася безпека у 3 відкритих дослідженнях монотерапії, 57 % були віком від 65 років.

В цілому, ніяких клінічно значущих відмінностей у безпеці або ефективності у пацієнтів старшого і молодшого віку, які приймали венетоклакс у комбінаціях або як монотерапію, не спостерігалося.

Діти.

Немає даних щодо пацієнтів віком до 18 років.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Після кількох пероральних прийомів максимальна концентрація венетоклаксу в плазмі крові досягалася через 5–8 годин після прийому лікарського засобу Венкліксто®. Площа під фармакокінетичною кривою (AUC) венетоклаксу в рівноважному стані збільшувалася пропорційно дозі в діапазоні 150–800 мг. При застосуванні венетоклаксу в дозі 400 мг 1 раз на добу разом із вживанням їжі з низьким вмістом жирів середня (± стандартне відхилення) концентрація (Cmax) венетоклаксу в рівноважному стані становила 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC24 — 32,8 ± 16,9 мкг•год/мл.

Вплив їжі.

Прийом разом з їжею з низьким вмістом жирів посилював дію венетоклаксу приблизно у 3,4 раза, а прийом разом з їжею з високим вмістом жирів посилював дію венетоклаксу у 5,1–5,3

раза порівняно з прийомом лікарського засобу натще. Рекомендується приймати венетоклакс під час їди (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.

Венетоклакс має високий ступінь зв’язування з білками плазми крові людини з незв’язаною фракцією у плазмі < 0,01 в межах діапазону концентрації 1–30 мкм (0,87–26 мкг/мл). Середнє співвідношення концентрації венетоклаксу в крові і плазмі становило 0,57. Популяційний показник уявного об’єму розподілу (Vdss/F) венетоклаксу коливався у пацієнтів у діапазоні 256–321 л.

Біотрансформація.

У дослідженнях in vitro було встановлено, що венетоклакс переважно метаболізується цитохромом P450 CYP3A4. M27 був ідентифікований як основний метаболіт у плазмі крові, який чинить інгібуючу дію на BCL-2, яка принаймні у 58 разів слабша за дію венетоклаксу in vitro.

Дослідження взаємодії in vitro.

Одночасне введення із субстратами CYP і UGT. Дослідження in vitro показали, що венетоклакс не є інгібітором або індуктором цитохромів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 чи CYP3A4 в клінічно значущих концентраціях. Венетоклакс є слабким інгібітором CYP2C8, CYP2C9 і UGT1A1 in vitro, але не очікується, що він спричинятиме клінічно значуще інгібування. Венетоклакс не є інгібітором UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7.

Одночасне застосування із субстратами/інгібіторами транспортерів. Венетоклакс є субстратом P-глікопротеїну і BCRP (білок стійкості раку молочної залози), а також інгібітором P-глікопротеїну та BCRP і слабким інгібітором OATP1B1 in vitro. Очікується, що в клінічно значущих концентраціях венетоклакс не пригнічує активність OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 або MATE2K.

Виведення.

Популяційний показник періоду напіввиведення венетоклаксу в кінцевій фазі становив приблизно 26 годин. Венетоклакс демонструє мінімальне накопичення (коефіцієнт накопичення 1,30–1,44). Після одноразового перорального введення 200 мг венетоклаксу, що був мічений радіоактивним ізотопом [14C], здоровим пацієнтам > 99,9 % дози було виявлено в калі і < 0,1 % дози виводилося з сечею протягом 9 днів. На венетоклакс у незміненому вигляді припадає 20,8 % введеної радіоактивної дози, яка виводилася з калом. Фармакокінетика венетоклаксу не змінюється з часом.

Особливі категорії пацієнтів.

Ниркова недостатність.

Результати фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у 321 пацієнта з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 60 і < 90 мл/хв), 219 пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 і < 60 мл/хв), 5 пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 15 і < 30 мл/хв) та 224 пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 90 мл/хв), показали, що дія венетоклаксу у пацієнтів з легким, помірним або тяжким ступенем ниркової недостатності була аналогічна дії у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Фармакокінетика венетоклаксу не вивчалася у пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв та у пацієнтів, яким проводиться діаліз.

Печінкова недостатність.

Результати фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у 74 пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності, 7 пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності і 442 пацієнтів з нормальною функцією печінки, показали, що дія венетоклаксу у пацієнтів з легким або помірним ступенем печінкової недостатності була аналогічною такій у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Легка печінкова недостатність визначалася як нормальний рівень загального білірубіну і рівень аспартатамінотрансферази (АСТ), що перевищує верхню межу норми (ВМН), або рівень загального білірубіну, що у 1–1,5 раза вище ВМН; помірна печінкова недостатність визначалася як рівень загального білірубіну, що у 1,5–3 рази вище від ВМН, а тяжка печінкова недостатність — як рівень загального білірубіну, що у 3 рази вище ВМН.

Показники Cmax і AUC венетоклаксу у дослідженні у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас А за Чайлдом — П’ю; n = 6) або середньою печінковою недостатністю (клас В за Чайлдом — П’ю; n = 6) не відрізнялись від показників у пацієнтів з нормальною функцією печінки, після одноразового прийому 50 мг венетоклаксу. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом — П’ю; n = 5) середнє значення Cmax венетоклаксу не відрізнялось від такого у пацієнтів з нормальною функцією печінки, але AUC венетоклаксу була в середньому в 2,7 раза вище (діапазон: без змін — у < 5 разів вище), ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

Вплив віку, статі, маси тіла та расової приналежності.

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, вік, стать і маса тіла не впливають на виведення венетоклаксу. Експозиція венетоклаксу була на 67 % вищою у пацієнтів азійського походження порівняно з представниками інших рас. Ця різниця не є статистично значущою.

Канцерогенність/генотоксичність.

Венетоклакс та основний його метаболіт у людини M27 не виявляли канцерогенних властивостей протягом 6-місячного дослідження канцерогенності на трансгенних (Tg.rasH2) мишах при пероральних дозах до 400 мг/кг/добу венетоклаксу та рівні разової дози M27

250 мг/кг/добу. Межі експозиції (AUC), що відповідають клінічній AUC при дозі 400 мг/добу, були вищі приблизно в 2 рази для венетоклаксу і в 5,8 раза для M27.

Венетоклакс не був генотоксичним в аналізі на бактеріальну мутагенність, аналізі хромосомних аберацій in vitro і мікроядерному тесті на мишах in vivo. Метаболіт M27 не виявився генотоксичним в аналізі на бактеріальну мутагенність і аналізах хромосомних аберацій.

Токсична дія на репродуктивну функцію.

Ніякого впливу на фертильність не спостерігалося у дослідженнях фертильності і раннього ембріонального розвитку у самців і самок мишей. Тестикулярна токсичність (втрата статевих клітин) спостерігалася у дослідженнях загальної токсичності на собаках при введені доз, AUC яких в 0,5–18 разів перевищує AUC дози 400 мг, рекомендованої для людини. Оборотність цього результату продемонстрована не була.

В дослідженнях ембріофетального розвитку на мишах було виявлено зв’язок між прийомом венетоклаксу та підвищеною постімплантаційною загибеллю плода і зниженою масою тіла плода при введені доз, AUC яких в 1,1 раза перевищує AUC дози 400 мг. Основний метаболіт людини M27 асоціювався з постімплантаційною втратою та розсмоктуванням плода при експозиції, яка 9-кратно перевищувала експозицію M27 (AUC) людини при дозі 400 мг венетоклаксу. У кролів венетоклакс спричиняв токсичну дію на материнський організм, але не мав токсичного впливу на плід при введенні доз, AUC яких становила 0,1 від AUC дози 400 мг.

Лікарський засіб Венкліксто® в комбінації з обінутузумабом показаний для лікування дорослих пацієнтів з попередньо не лікованим хронічним лімфоцитарним (лімфоїдним) лейкозом (ХЛЛ).

Лікарський засіб Венкліксто® в комбінації з ритуксимабом показаний для лікування дорослих пацієнтів з ХЛЛ, які попередньо отримали щонайменше одну лінію терапії.

Лікарський засіб Венкліксто® показаний як монотерапія при ХЛЛ:

• у пацієнтів із делецією 17p хромосоми або мутацією гена TP53, яким не підходить лікування інгібітором В-клітинного рецептора або для яких таке лікування виявилося неефективним;
• у пацієнтів за відсутності делеції 17p або мутації гена TP53, якщо хіміотерапія та лікування інгібітором В-клітинного рецептора виявилися неефективними.

Лікарський засіб Венкліксто® в комбінації з гіпометилюючим агентом показаний для лікування дорослих пацієнтів із вперше діагностованим гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ), яким не може бути призначена інтенсивна хіміотерапія.

Гіперчутливість до будь-якого активного або неактивного компонента лікарського засобу.

Для пацієнтів з ХЛЛ — одночасне застосування з сильними інгібіторами CYP3A на початку лікування і протягом фази титрування дози.

Для всіх пацієнтів — одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять звіробій.

Венетоклакс метаболізується переважно під дією ферменту CYP3A.

Засоби, що можуть підвищувати концентрацію венетоклаксу в плазмі крові.

Інгібітори CYP3A.

Одночасне застосування 11 пацієнтам кетоконазолу (в дозі 400 мг 1 раз на добу), сильного інгібітора CYP3A, P-gp і BCRP, протягом 7 днів призвело до підвищення Cmax венетоклаксу у 2,3 раза, а AUC∞ — у 6,4 раза. Одночасне застосування ритонавіру, сильного інгібітора CYP3A та P-gp, у дозі 50 мг 1 раз на день протягом 14 днів у 6 здорових добровольців призводило до збільшення Cmax венетоклаксу у 2,4 раза та AUC у 7,9 раза. У порівнянні з застосуванням лише венетоклаксу у дозі 400 мг, супутній прийом 300 мг позаконазолу, сильного інгібітора CYP3A та P-gp, з венетоклаксом у дозі 50 мг та 100 мг протягом 7 днів у 12 пацієнтів призводив до збільшення Cmax венетоклаксу у 1,6 та 1,9 раза та AUC у 1,9 і 2,4 раза відповідно. При одночасному застосуванні венетоклаксу та інших сильних інгібіторів CYP3A4 прогнозується підвищення AUC венетоклаксу в середньому у 5,8–7,8 раза.

Пацієнтам, які потребують одночасного застосування венетоклаксу із сильними інгібіторами CYP3A (наприклад ітраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, кларитроміцином, ритонавіром) або помірними інгібіторами CYP3A (наприклад ципрофлоксацином, дилтіаземом, еритроміцином, флуконазолом, верапамілом), венетоклакс слід призначати в дозі, зазначеній в таблиці 7. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо появи ознак токсичності, також може виникнути необхідність у подальшій корекції дози. Прийом дози венетоклаксу, яка застосовувалася до початку застосування інгібітора CYP3A, слід відновити через 2–3 дні після припинення застосування інгібітора (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час лікування венетоклаксом слід уникати вживання грейпфрутів і продукції з них, севільських апельсинів і карамболи, оскільки вони можуть містити інгібітори CYP3A.

Інгібітори Р-gp і BCRP.

Венетоклакс є субстратом P-gp і BCRP. У 11 здорових добровольців одночасне введення 600 мг рифампіцину, інгібітора Р-gp, призвело до підвищення Cmax венетоклаксу на 106 %, а AUC∞ венетоклаксу на 78 %. Слід уникати застосування венетоклаксу разом з інгібіторами P-gp і BCRP на початку і під час фази титрування дози. Якщо існує необхідність застосування інгібітора P-gp і BCRP, слід здійснювати ретельний контроль стану пацієнтів щодо появи у них ознак токсичності.

Індуктори CYP3A.

У 11 здорових добровольців при одночасному введенні 600 мг рифампіцину, сильного індуктора CYP3A, один раз на добу протягом 13 днів показник Cmax венетоклаксу знизився на 42 %, а AUC∞ венетоклаксу на 71 %. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Венкліксто® і сильних індукторів CYP3A (наприклад, карбамазепіну, фенітоїну, рифампіцину) або помірних індукторів CYP3A (наприклад, бозентану, ефавіренцу, етравірину, модафіліну, нафциліну). Слід розглянути можливість застосування інших лікарських засобів з меншою індукцією CYP3A. Під час лікування венетоклаксом застосування лікарських засобів, що містять звіробій, протипоказане, оскільки вони можуть знижувати ефективність лікування (див. розділ «Протипоказання»).

Азитроміцин. У дослідженні взаємодії між лікарськими засобами у 12 здорових добровольців, яким разом з венетоклаксом вводили азитроміцину 500 мг в перший день, а потім по 250 мг один раз на добу протягом 4 днів, було виявлено, що одночасне застосування венетоклаксу з азитроміцином знижує Cmax та AUC∞ венетоклаксу на 25 % та 35 % відповідно. При короткочасному застосуванні азитроміцину при введенні одночасно з венетоклаксом коригування дози не потрібно.

Засоби, що знижують кислотність шлунка.

За результатами фармакокінетичного аналізу популяції, засоби, що знижують кислотність шлунка (інгібітори протонної помпи, антагоністи рецепторів H2, антациди), не впливають на біодоступність венетоклаксу.

Секвестранти жовчних кислот.

Одночасне застосування секвестрантів жовчних кислот і венетоклаксу не рекомендується, оскільки це може знизити всмоктування венетоклаксу. Якщо існує необхідність у застосуванні секвестранта жовчних кислот одночасно з венетоклаксом, слід дотримуватися інструкції для медичного застосування секвестранта жовчних кислот, щоб знизити ризик лікарської взаємодії, а венетоклакс слід приймати принаймні через 4–6 годин після введення секвестранта.

Засоби, концентрація яких у плазмі крові може змінюватися через застосування венетоклаксу.

Варфарин.

У дослідженні взаємодії лікарських засобів за участю трьох здорових добровольців введення венетоклаксу в одноразовій дозі 400 мг разом з варфарином в дозі 5 мг призводило до підвищення Cmax і AUC∞ R-варфарину і S-варфарину на 18–28 %. Оскільки доза венетоклаксу не дала змоги досягти рівноважного стану, у пацієнтів, які приймають варфарин, рекомендується здійснювати ретельний контроль за рівнем міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС).

Субстрати P-gp, BCRP і OATP1B1.

Венетоклакс є інгібітором P-gp, BCRP і OATP1B1 in vitro. В результаті застосування 100 мг венетоклаксу одноразово з 0,5 мг дигоксину, субстрату P-gp, підвищується Cmax і AUC∞ дигоксину на 35 % і 9 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування субстратів P-gp або BCRP з вузьким терапевтичним діапазоном (дигоксин, дабігатран, еверолімус, сиролімус) разом з лікарським засобом Венкліксто®.

Якщо існує необхідність у застосуванні субстрату P-gp або BCRP з вузьким терапевтичним діапазоном, його слід застосовувати з обережністю. При пероральному прийомі субстрату P-gp або BCRP, чутливого до інгібування в шлунково-кишковому тракті (наприклад, дабігатрану етексилату), його прийом повинен бути максимально відокремлений від прийому венетоклаксу, щоб мінімізувати потенційну взаємодію.

Якщо одночасно з венетоклаксом застосовується статин (субстрат OATP [транспортний поліпептид органічних аніонів]), рекомендується здійснювати ретельний моніторинг щодо розвитку токсичності, пов’язаної з дією статинів.

Синдром лізису пухлини (СЛП).

СЛП, включаючи летальні випадки та ниркову недостатність з необхідністю діалізу, зустрічалися у пацієнтів, які приймали венетоклакс (див. розділ «Побічні реакції»). Венетоклакс може спричиняти швидке зменшення пухлини, і, таким чином, може призвести до виникнення СЛП на початку лікування та під час фази титрування дози. Зміни в рівні електролітів, пов’язані з СЛП, що потребують негайної корекції, можуть виникати вже через 6–8 годин після прийому першої дози венетоклаксу та при кожному збільшенні дози. Під час постмаркетингового нагляду повідомлялося про виникнення СЛП, включаючи летальні випадки, після одноразового прийому 20 мг венетоклаксу. Потрібно враховувати інформацію, наведену у розділі «Спосіб застосування та дози», включаючи оцінку ризику, профілактичні заходи, графік титрування дози, лабораторний моніторинг та взаємодії лікарських засобів, для запобігання і зменшення ризику виникнення СЛП.

Ризик виникнення СЛП динамічно змінюється в силу багатьох факторів, включаючи супутні захворювання (особливо зниження функції нирок), пухлинне навантаження та спленомегалію у пацієнтів з ХЛЛ. Всі пацієнти повинні пройти оцінку ризику розвитку СЛП і отримувати відповідну профілактику СЛП, включаючи гідратацію і застосування гіпоурикемічних засобів. Необхідно проводити моніторинг біохімічного аналізу крові, а відхилення результатів від норми слід невідкладно коригувати. При збільшенні загального ризику слід вживати заходів інтенсивної терапії (внутрішньовенна гідратація, ретельний моніторинг, госпіталізація). За потреби прийом препарату слід перервати, при відновленні прийому необхідно дотримуватися вказівок щодо модифікації дози (див. таблицю 4, таблицю 5). Слід дотримуватися інструкцій з підрозділу «Профілактики виникнення синдрому лізису пухлини (СЛП)» розділу «Спосіб застосування та дози».

Одночасне застосування лікарського засобу Венкліксто® і сильних або помірних інгібіторів CYP3A посилює дію венетоклаксу і підвищує ризик виникнення СЛП на початку і під час фази титрування дози. Також дію венетоклаксу можуть посилювати P-глікопротеїн або білок резистентності раку молочної залози (BCRP).

Нейтропенія та інфекції.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з ХЛЛ, яким застосовували венетоклакс у складі комбінованої терапії з ритуксимабом або обінутузумабом та як монотерапію, спостерігалися випадки виникнення нейтропенії 3 або 4 ступеня (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів з ГМЛ нейтропенія 3 або 4 ступеня часто спостерігається перед початком терапії. На фоні застосування венетоклаксу в комбінації з гіпометилюючими агентами показники кількості нейтрофілів можуть погіршитися. У подальших циклах терапії нейтропенія може розвинутися повторно.

Протягом всього періоду лікування слід моніторувати показники загального аналізу крові. У разі розвитку тяжкої нейтропенії рекомендується призупинити лікування або зменшити дозу лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Були повідомлення про виникнення тяжких інфекцій, включаючи сепсис із летальним наслідком, у пацієнтів, які приймали венетоклакс (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування необхідний моніторинг щодо появи ознак та симптомів інфекцій. При підозрі на виникнення інфекції треба негайно призначати лікування, включаючи антимікробні препарати, знизити дозу або призупинити прийом венетоклаксу та застосувати фактори росту (наприклад гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор [G-CSF]) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вакцинація.

Безпека та ефективність вакцинації живими атенуйованими вакцинами під час або після лікування венетоклаксом не вивчалися. Живі вакцини не слід вводити під час і після лікування до моменту відновлення рівня B-клітин.

Індуктори CYP3A.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 може призвести до ослаблення дії венетоклаксу, а отже, і до неефективності терапії. Слід уникати одночасного застосування венетоклаксу і сильних або помірних інгібіторів CYP3A4.

Жінки репродуктивного віку.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати високоефективні засоби контрацепції під час прийому венетоклаксу (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у жінок.

Жінки репродуктивного віку повинні уникати вагітності під час лікування препаратом Венкліксто® і протягом щонайменше 30 днів після завершення лікування. Тому жінки репродуктивного віку повинні застосовувати високоефективні методи контрацепції під час прийому венетоклаксу і протягом 30 днів після припинення лікування. На сьогодні невідомо, чи може венетоклакс знижувати ефективність гормональних контрацептивів, а тому жінки, які приймають гормональні контрацептиви, повинні додатково застосовувати бар’єрний метод контрацепції.

Вагітність.

На основі результатів досліджень ембріофетальної токсичності у тварин було встановлено, що венетоклакс може негативно впливати на плід при застосуванні під час вагітності.

Достатніх і добре контрольованих даних щодо застосування венетоклаксу вагітним жінкам не існує. Під час досліджень токсичності на тваринах було виявлено, що венетоклакс чинить токсичну дію на репродуктивну функцію. Не рекомендується застосовувати венетоклакс вагітним і жінкам репродуктивного віку, які не використовують високоефективні методи контрацепції.

Годування груддю.

Невідомо, чи виділяється венетоклакс або його метаболіти у грудне молоко.

Не можна виключати ризику для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні.

Під час лікування препаратом Венкліксто® годування груддю слід припинити.

Фертильність.

Даних щодо впливу венетоклаксу на фертильність людини немає. З огляду на дані про тестикулярну токсичність у собак після введення клінічно значущих доз, під час лікування препаратом Венкліксто® репродуктивна функція може бути порушена. Перед початком лікування слід розглянути можливість консультування пацієнтів чоловічої статі стосовно збереження сперми.