Кадсила (Трастузумаб эмтанзин) пор. д/инф. 100 мг фл. 1

Описание Кадсила (Трастузумаб эмтанзин) пор. д/инф. 100 мг фл. 1

Hoffmann-La Roche, Швейцария

Состав

действующее вещество: трастузумаб эмтансин;

1 флакон содержит трастузумаба эмтансин 100 мг для приготовления 5 мл или 8 мл концентрата для инфузий с содержанием трастузумаба эмтансин 20 мг/мл;

другие составляющие: сахароза, натрия гидроксид, кислота янтарная, полисорбат 20.

Лекарственная форма

Порошок концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная таблетка от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и антитела конъюгаты с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторы 2 эпидермального фактора роста человека).

Код ATX L01F D03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кадсила®, трастузумаб эмтансин, представляет собой конъюгат антитела с препаратом, в котором антитело представлено трастузумабом – гуманизированным моноклональным антителом к ​​рецепторам 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) класса IgG1, ковалентно связанным с микротубулярным ингибитором DM1. тиоэфирный связывающий агент MCC (4-[N-малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). Эмтансин относится к комплексу MCC-DM1. С каждой молекулой трастузумаба конъюгировано в среднем 3,5 молекулы DM1. Трастузумаб эмтансин специфически связывается с HER2.

Конъюгация DM1 с трастузумабом обеспечивает селективность цитотоксического агента, действие которого направлено на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, тем самым увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно к злокачественным клеткам. После связывания с HER2 трастузумаб эмтансин подлежит рецепторопосредованной интернализации и последующей деградации лизосомами, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (прежде всего лизин-MCC-DM1).

Кадсила® сочетает механизмы действия трастузумаба и DM1:

Эмтансин трастузумаб, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2 (ECD), а также с Fcγ-рецепторами и комплементом C1q. Кроме того, Кадсила®, как и трастузумаб, тормозит высвобождение ECD HER2, ингибирует передачу сигнала через PI3-K (фосфатидилинозитол-3-киназа)-зависимый путь и опосредует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) в клетках.

DM1, цитотоксический компонент лекарственного средства Кадсила, связывается с тубулином. Путем ингибирования полимеризации тубулина DM1 и трастузумаба эмтансин задерживают клетки в G2/M-фазе клеточного цикла, приводя к гибели клеток вследствие апоптоза. Результаты анализов цитотоксичности в условиях in vitro показали, что активность DM1 в 20-200 раз выше активности таксанов и алкалоидов барвинка.

Связывающий агент MCC предназначен для ограничения системного высвобождения и увеличения целевой доставки DM1, о чем свидетельствует обнаружение очень низких уровней свободного DM1 в плазме крови.

Фармакокинетика.

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие разницы в экспозиции трастузумаба эмтансин в зависимости от статуса заболевания (адъювантная терапия или терапия метастатической формы заболевания).

Всасывание

Трастузумаб эмтансин вводится внутривенно. Исследования других путей введения не проводились.

Распределение

У пациентов, участвовавших в исследовании TDM4370g/BO21977 и исследовании BO29738 и получавших препарат Кадсила в дозе 3,6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели, средняя максимальная концентрация (Cmax) трастузумаба эмтансина в сыворотке крови 1 мкг/мл и 72,6 (±24,3) мкг/мл соответственно. На основе данных популяционного фармакокинетического анализа после введения препарата центральный объем распределения трастузумаба эмтансин составлял 3,13 л и приближался к объему плазмы крови.

Метаболизм

Ожидается, что трастузумаб эмтансин подвергается деконъюгации и катаболизму путем протеолиза в клеточных лизосомах. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба эмтансин, метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. DM1 не ингибирует главные ферменты CYP450 in vitro. Катаболиты, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1, обнаруживаются в низких уровнях в плазме крови человека. In vitro DM1 является субстратом Р-гликопротеина.

Вывод

На основе данных популяционного фармакокинетического (ФК) анализа после внутривенного введения препарата Кадсила пациентам с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы клиренс препарата Кадсила составлял 0,68 л/сутки, а период полувыведения (t1/2) составлял около 4 дней. Не наблюдалось накопление препарата Кадсила после повторного введения препарата в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели.

На основе данных популяционного ФК анализа масса тела, уровень альбумина, сумма самых длинных диаметров целевых поражений, определенная по Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), внеклеточный домен HER2, начальная концентрация трастузумаба, а также уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) были определены. фармакокинетических парам