ЯНУМЕТ (Метформін, Ситагліптин) 1000/50мг табл. №56

Опис ЯНУМЕТ (Метформін, Ситагліптин) 1000/50мг табл. №56

Merck Sharp & Dohme, B.V., Туреччина

Склад

діючі речовини: ситагліптин, метформіну гідрохлорид;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ситагліптину фосфату моногідрату еквівалентно 50 мг ситагліптину та 500 мг або 850 мг, або 1000 мг метформіну гідрохлориду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію лаурилсульфат, натрію стеарилфумарат;

оболонка таблетки: барвник Опадрай II 85F94203 рожевий (таблетки 50 мг/500 мг) або Опадрай II 85F94182 рожевий (таблетки 50 мг/850 мг), або Опадрай II 85F15464 червоний (таблетки 50 мг/1000 мг);

склад барвника: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 3350, тальк, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 50/500 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-рожевого кольору з гравіруванням «575» з одного боку та гладкі з іншого боку;

таблетки 50/850 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіруванням «515» з одного боку та гладкі з іншого боку;

таблетки 50/1000 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоного кольору з гравіруванням «577» з одного боку та гладкі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Комбінація пероральних цукрознижувальних лікарських засобів. Код АТХ А10В D07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Янумет являє собою комбінацію двох гіпоглікемічних лікарських засобів із взаємодоповнюючим (комплементарним) механізмом дії, що призначена для поліпшення контролю глікемії у хворих на цукровий діабет II типу: ситагліптину, інгібітору дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), та метформіну гідрохлориду, представника класу бігуанідів.

Ситагліптин є активним при пероральному прийомі, потужним, високоселективним інгібітором ферменту дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), що призначений для лікування цукрового діабету II типу. Фармакологічні ефекти класу препаратів-інгібіторів ДПП-4 опосередковані активацією інкретинів. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих активних гормонів сімейства інкретинів: глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) і глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП). Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози крові ГПП-1 і ГІП сприяють збільшенню синтезу й секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. ГПП-1 також пригнічує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, знижуючи таким чином синтез глюкози в печінці. Якщо рівень глюкози крові низький, вивільнення інсуліну не підсилюється, а секреція глюкагону не пригнічується. Будучи високоселективним і ефективним інгібітором ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою й фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітинідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, які активуються проліфераторами пероксисом (PPAR-), інгібіторів альфа-глікозидази й аналогів аміліну.

У ході дводенного дослідження за участю здорових добровольців ситагліптин у монорежимі підвищував концентрацію активного ГПП-1, тоді як метформін у монорежимі на подібному рівні підвищував концентрації активного і загального ГПП-1.

Одночасне введення ситагліптину і метформіну мало додатковий підсилюючий ефект на концентрацію активного ГПП-1. Ситагліптин, на відміну від метформіну, підвищував концентрацію активного ГІП.

Клінічна ефективність та безпека

Загалом ситагліптин поліпшував контроль глікемії, коли застосовувався як монотерапія або у складі комбінованого лікування, у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

Метформін. Це лікарський засіб групи бігуанідів, що чинить гіпоглікемічну дію, знижуючи базальний і постпрандіальний плазмовий рівень глюкози, не стимулює секрецію інсуліну і тому не призводить до гіпоглікемії.

Метформін знижує синтез глюкози в печінці шляхом пригнічення глюконеогенезу і глікогенолізу, знижує всмоктування глюкози в кишечнику й помірно підвищує чутливість до інсуліну у м’язах шляхом посилення периферичного захоплення й утилізації глюкози.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену шляхом впливу на глікогенсинтазу. Метформін підсилює транспортну здатність певних типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).

У рандомізованому дослідженні TECOS, проведеному за участю 14671 пацієнта з HbA_1c від ≥ 6,5 до 8,0 % зі встановленим серцево-судинним захворюванням, застосовували ситагліптин (7332) 100 мг на добу (або 50 мг на добу, якщо базова розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) була ≥ 30 і < 50 мл/хв/1,73 м²) або плацебо (7339), які були додані до стандартної терапії з урахуванням рівня HbA_1c і факторів ризику серцево-судинної системи. Пацієнтів з рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м² в дослідження не включали. У дослідження було включено 2004 пацієнти віком ≥ 75 років і 3324 пацієнти з нирковою недостатністю (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).

Протягом дослідження середня різниця HbA_1c при застосуванні ситагліптину і плацебо склала 0,29 % (0,01), 95 % ДІ (- 0,32, - 0,27); p < 0,001.

Первинною кінцевою точкою для серцево-судинної системи було: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії. Вторинні кінцеві точки для серцево-судинної системи: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт; перша поява окремих компонентів первинної кінцевої точки; смертність з усіх причин; госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності.

Після спостереження в середньому протягом 3 років ситагліптин при додаванні до стандартної терапії не збільшував ризик серйозних побічних серцево-судинних явищ або ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності в порівнянні зі звичайним лікуванням без ситагліптину у хворих на цукровий діабет II типу (таблиця 1).

Показання

Для лікування дорослих пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу:

• Янумет показаний як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю над глікемією у пацієнтів, у яких не досягнуто адекватного контролю на фоні монотерапії метформіном у максимальній переносимій дозі, а також пацієнтам, які уже отримують лікування комбінацією ситагліптину та метформіну.
• Янумет показаний у комбінації з похідними сульфонілсечовини (комбінація трьох лікарських засобів) як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень пацієнтам, у яких не досягнуто адекватного контролю на фоні терапії метформіном у максимальній переносимій дозі та сульфонілсечовиною.
• Янумет показаний у комбінації з агоністами рецепторів, що активуються проліфераторами пероксисом (PPAR-γ) (наприклад тіазолідиндіоном) (комбінація трьох лікарських засобів) як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень пацієнтам, у яких не досягнуто адекватного контролю на фоні терапії метформіном у максимальній переносимій дозі та агоністом PPAR-γ.
• Янумет також показаний пацієнтам, які приймають інсулін (комбінація трьох лікарських засобів), як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю глікемії у пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на фоні лікування стабільною дозою інсуліну і метформіном.

Протипоказання

• Відома підвищена чутливість до ситагліптину фосфату, метформіну гідрохлориду або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу.
• Будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз).
• Діабетична прекома.
• Тяжка ниркова недостатність (рШКФ < 30 мл/хв (див. розділ «Особливості застосування», «Ниркова недостатність»)).
• Гострі стани, що можуть впливати на функцію нирок: дегідратація, тяжкі інфекції, шок, внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин (див. розділ «Особливості застосування»).
• Гострі або хронічні захворювання, що можуть призводити до гіпоксії тканин, такі як серцева або легенева недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок.
• Порушення функції печінки.
• Гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм.
• Період годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Одночасний прийом багаторазових доз ситагліптину (по 50 мг 2 рази на добу) та метформіну (по 1000 мг 2 рази на добу) не супроводжувався значущими змінами фармакокінетичних показників ситагліптину або метформіну у пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу.

Фармакокінетичні дослідження взаємодії лікарського засобу Янумет з іншими лікарськими засобами не проводили; однак такі дослідження були проведені окремо з активними речовинами − ситагліптином і метформіном.

Не рекомендується сумісне застосування.

Алкоголь. Алкогольна інтоксикація пов’язана з підвищеним ризиком розвитку лактоацидозу, особливо у разі голодування, недостатнього харчування або порушення функції печінки.

Контрастні речовини, що містять йод

Застосування Янумету слід припинити до або під час радіологічного дослідження і починати прийом не раніше ніж через 48 годин після цієї процедури за умови, що функцію нирок повторно оцінили і визнали прийнятною (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Комбінації, що вимагають запобіжних заходів під час застосування

Деякі лікарські засоби можуть негативно впливати на функцію нирок, що може збільшити ризик лактоацидозу, наприклад НПЗЗ, в тому числі інгібітори селективної циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II і діуретики, особливо петльові діуретики. На початку застосування таких лікарських засобів у комбінації з метформіном необхідний ретельний контроль функції нирок.

Одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на загальні транспортні системи ниркових канальців, що беруть участь у виведенні метформіну нирками (наприклад інгібіторів органічного катіонного переносника-2 [OCT2]/мультипереносника препаратів і переносника токсинів екструзії [MATE], таких як ранолазин, вандетаніб, долутегравір та циметидин), може призвести до збільшення системного впливу метформіну та збільшити ризик лактоацидозу. Слід розглянути переваги і ризики сумісного застосування. Необхідний ретельний глікемічний контроль, регулювання дози в межах рекомендованого дозування і зміни в лікуванні цукрового діабету, коли ці лікарські засоби застосовують одночасно.

Глюкокортикостероїди (системної та місцевої дії), бета-2 агоністи та діуретики мають власний потенціал гіперглікемічної активності. Пацієнта необхідно проінформувати про це та частіше контролювати рівень глюкози в крові, особливо на початку лікування такими лікарськими засобами. Якщо необхідно, слід коригувати дозу антигіперглікемічного лікарського засобу протягом одночасного застосування з іншими лікарськими засобами та після їх відміни.

Інгібітори АПФ можуть знижувати рівні глюкози в крові. Якщо необхідно, слід коригувати дозу антигіперглікемічного лікарського засобу протягом одночасного застосування з іншими лікарськими засобами та після їх відміни.

Вплив інших лікарських засобів на ситагліптин

Дані, вказані нижче, свідчать про низький ризик виникнення клінічно значимих взаємодій.

Дослідження in vitro показали, що головними ферментами, які беруть участь у частковому метаболізмі ситагліптину, є ферменти системи цитохрому CYРЗА4 за участю CYP2C8. У пацієнтів із нормальною функцією нирок метаболізм (включаючи CYРЗА4) відіграє лише невелику роль у кліренсі ситагліптину. Метаболізм може відігравати більш суттєву роль в елімінації ситагліптину при тяжкій та термінальній стадії ниркової недостатності. Тому можливо, що потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, кларитроміцин) можуть змінювати фармакокінетику ситагліптину у таких пацієнтів. Вплив потужних інгібіторів CYP3A4 у пацієнтів із нирковою недостатністю під час клінічних досліджень не вивчався.

Дослідження транспорту in vitro показали, що ситагліптин є субстратом р-глікопротеїну і транспортера органічних аніонів третього типу (OAT3). Іn vitro ОАТЗ-опосередкований транспорт ситагліптину пригнічувався під дією пробенециду, хоча ризик клінічно значимих реакцій взаємодії вважається низьким. Одночасне застосування інгібіторів ОАТЗ і ситагліптину in vivo не вивчалось.

Циклоспорин. У ході дослідження одночасного прийому разової дози ситагліптину 100 мг і разової пероральної дози циклоспорину 600 мг спостерігалося збільшення AUC та С_max ситагліптину приблизно на 29 % і 68 % відповідно. Зазначені зміни фармакокінетики ситагліптину не вважаються клінічно значимими. Кліренс ситагліптину суттєво не змінювався. Також при застосуванні інших інгібіторів р-глікопротеїну значимі реакції взаємодії не очікуються.

Вплив ситагліптину на інші лікарські засоби

Дані in vitro показують, що ситагліптин не пригнічує і не індукує ізоферменти CYP450. У ході клінічних досліджень ситагліптин не виявив суттєвого впливу на фармакокінетику метформіну, глібуриду, симвастатину, розиглітазону, варфарину, а також пероральних контрацептивів; ситагліптин має низьку схильність до взаємодій із субстратами CYРЗА4, CYP2С8 або CYP2С9 і транспортерів органічних катіонів. Ситагліптин слабко впливає на плазмову концентрацію дигоксину і, можливо, є слабким інгібітором р-глікопротеїну в умовах in vivo.

Дигоксин. Ситагліптин слабко впливає на концентрації дигоксину у плазмі крові. Після прийому 0,25 мг дигоксину одночасно зі 100 мг ситагліптину щодня протягом 10 днів показник AUC дигоксину збільшувався в середньому на 11 %, а С_max в середньому на 18 %. Коригувати дозу дигоксину не рекомендується. Однак слід спостерігати за станом пацієнтів із ризиком токсичних проявів дигоксину, якщо дигоксин призначається одночасно із ситагліптином.

Особливості щодо застосування

Лікарський засіб Янумет не застосовують для лікування цукрового діабету 1 типу або діабетичного кетоацидозу.

Гострий панкреатит

Прийом інгібіторів ДПП-4 асоціюється з ризиком розвитку гострого панкреатиту. Пацієнтів слід проінформувати про характерний симптом гострого панкреатиту – постійний сильний біль у животі. Купірування симптомів панкреатиту спостерігалося після відміни ситагліптину (з підтримуючою терапією або без неї), але повідомлялося про дуже рідкі випадки некротичного або геморагічного панкреатиту та/або смерті. У разі підозри на панкреатит слід припинити застосування лікарського засобу Янумет та інших лікарських засобів, що можуть спровокувати гострий панкреатит. Якщо гострий панкреатит підтверджений, не слід починати застосування лікарського засобу Янумет. Пацієнтам з історією панкреатиту слід проявляти обережність.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз, рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, найчастіше виникає під час гострого погіршення функції нирок або кардіореспіраторного захворювання, або сепсису. Накопичення метформіну відбувається при гострому погіршенні функції нирок і збільшує ризик лактоацидозу. У разі зневоднення (тяжка діарея або блювання, лихоманка або зменшення вживання рідини) прийом метформіну слід тимчасово припинити і звернутися до лікаря.

Застосування лікарських засобів, які можуть різко погіршити функцію нирок (наприклад гіпотензивних, сечогінних та НПЗЗ), слід починати з обережністю пацієнтам, що приймають метформін. Інші фактори ризику розвитку лактоацидозу включають зловживання алкоголем, печінкову недостатність, неадекватно контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування і будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також супутнє застосування лікарських засобів, які можуть викликати лактоацидоз (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнти та/або піклувальники повинні бути проінформовані про ризик лактоацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі, м’язовими судомами, астенією та гіпотермією з подальшою комою. У разі виникнення таких симптомів пацієнт повинен припинити прийом метформіну і негайно звернутися до лікаря. Діагностичні лабораторні дані включають зниження рН крові (< 7,35), підвищення рівня лактату в плазмі (> 5 ммоль/л) і збільшення аніонного інтервалу та співвідношення лактат/піруват.

Гіпоглікемія.

При прийомі лікарського засобу Янумет в комбінації з інсуліном та сульфонілсечовиною існує ризик виникнення гіпоглікемії. Для зниження ризику гіпоглікемії слід застосовувати більш низьку дозу сульфонілсечовини або інсуліну.

Функція нирок.

ШКФ слід оцінювати до початку лікування і регулярно протягом терапії лікарським засобом Янумет (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Янумет протипоказаний при тяжкій нирковій недостатності, пацієнтам з ШКФ < 30 мл/хв. Застосування лікарського засобу слід тимчасово припинити, якщо є вірогідність змін функції нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Реакції гіперчутливості. Постмаркетингові повідомлення про серйозні реакції гіперчутливості у пацієнтів, які застосовували ситагліптин, включають: анафілаксію, ангіоневротичний набряк, ексфоліативні стани шкіри, у т.ч. синдром Стівенса – Джонсона. Такі реакції виникали протягом перших трьох місяців застосування ситагліптину й іноді – після застосування першої дози. Якщо є підозри щодо розвитку реакцій гіперчутливості, слід відмінити лікарський засіб Янумет, оцінити інші потенційні причини реакцій та призначити альтернативне лікування цукрового діабету (див. розділ «Побічні реакції»).

Бульозний пемфігоїд.

Під час післяреєстраційного застосування були отримані повідомлення про бульозний пемфігоїд у пацієнтів, що приймають інгібітори ДПП-4, включаючи ситагліптин. Якщо є підозра на бульозний пемфігоїд, застосування Янумету слід припинити.

Хірургічні втручання. Прийом лікарського засобу Янумет потрібно припинити до операції під загальною, спінальною або епідуральною анестезією. Терапію можна відновити не раніше ніж через 48 годин після операції або відновлення перорального харчування і за умови, що функцію нирок повторно оцінили і визнали стабільною (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування йодовмісних контрастних препаратів. Внутрішньосудинне введення контрастної речовини, що містить йод, може спричинити контрастіндуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну та підвищеного ризику розвитку лактоацидозу. Прийом лікарського засобу Янумет слід припинити до або під час радіологічного дослідження і відновити не раніше ніж через 48 годин після цієї процедури і тільки за умови, що функцію нирок повторно оцінили і визнали прийнятною (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Зміна клінічного статусу пацієнта з раніше контрольованим цукровим діабетом II типу.

Якщо у пацієнта з контрольованим цукровим діабетом II типу при прийомі лікарського засобу Янумет з’являються патологічні відхилення лабораторних показників або клінічні захворювання (особливо невстановлені та ті, що не піддаються чіткій ідентифікації), необхідно негайно виключити кетоацидоз або лактоацидоз за результатами аналізу сироватки крові на електроліти та кетони, за рівнем глюкози, а також за показником рН крові та концентрацією лактату, пірувату та метформіну. При розвитку ацидозу будь-якої етіології подальший прийом лікарського засобу Янумет відміняють та вживають заходів щодо корекції ацидозу.

Інші застереження

Метформін може знижувати рівень вітаміну B12 у сироватці крові. Ризик зниження рівня вітаміну B12 зростає зі збільшенням дози метформіну, тривалості лікування та/або у пацієнтів із факторами ризику, які, як відомо, спричиняють дефіцит вітаміну В12. У разі підозри на дефіцит вітаміну B12 (наприклад, анемія або нейропатія) слід контролювати рівень вітаміну B12 у сироватці крові. Пацієнтам із факторами ризику